新辅助治疗

长时间以来，【能手术】一直在抗癌圈里是相当正向的词，毕竟【能切】在一定程度上意味着【能治】甚至是【能根治】，相反越晚期的肿瘤，肿瘤浸润的范围越大，手术的意义就越有限。   对于我们本文的主角——早中期的非小细胞肺癌来说，手术是主要的治疗手段，随后就是控制术后的复发，这两者对于患者的长期生存尤为重要，换句话说，早中期的肺癌能否根治，这两点很关键：拥有手术机会、控制术后复发。 手术不是切了这么简单！   随着临床实践的发展，当我们说起早中期的肺癌手术时，它不再是一个单独的环节，而变成了一整个管理流程，包括术前-术中-术后，这个手术前中后的治疗方案及模式的选择就叫做围术期。   有朋友要问，手术就手术呗，为啥越弄越复杂了呢？   大家可以想想，虽然都是早中期的非小细胞肺癌，但并不是每位患者都符合手术适应症，而那些肿瘤越大、转移的淋巴结越多、转移的范围越广泛的患友们，手术切干净的难度就越大，复发的风险越高，这时候即使勉强能手术，成不成功就难说了。   所以在这种情况下，新辅助治疗和辅助治疗应运而生，一个是术前提前治疗、一个是术后继续治疗。   新辅助治疗的目的是让肿瘤缩小甚至接近于消失，这样再去手术，手术成功的几率会相对增加，而术后的辅助治疗，是在手术切除后，继续使用全身治疗来清除潜在残余的肿瘤病灶，降低复发可能。   新辅助+辅助治疗的理论从提出到实践，治疗方案和药物在不断精进。传统的新辅助化疗和辅助化疗在临床实践中仅能提升5年生存率约5%，疗效达到瓶颈，生存改善不能尽如人意，而免疫治疗药物的出现打破了这一瓶颈——CheckMate-816研究和IMpower-010研究的成功，让肺癌正式开启了新辅助和辅助的免疫治疗时代，而后更多免疫药物临床试验和真实世界的研究，让非小细胞肺癌围术期的治疗模式积累了越来越多重要证据的支持。   而在众多取得突破的免疫药物中，有一个中国原研药物的表现格外耀眼，让整个学界都不禁注目！ 拿数据说话！全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录！ 在本周2023 ESMO大会的摘要中，由我国自主研发的替雷利珠单抗针对非小细胞肺癌围术期治疗的RATIONALE-315研究结果重磅公布，pCR率（病理完全缓解率）、MPR率（主要病理缓解率）、手术率均创下了历史最高纪录。与此同时，RATIONALE-315研究终点MPR（主要病理缓解）和EFS（无事件生存期）也迎来了全面报阳，有望为肺癌患者带来更多治愈机会。   首先我们来看看pCR率，RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率高达41%（对照组为6%）。这一数据相比较目前全球同类研究的20%左右，大幅提升了整整两倍，临床获益实现质的飞跃！   表1.NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率 （图源：参考文献[6]）   那什么是pCR？这个数据代表了什么？   pCR英文翻译过来是病理完全缓解，是外科医生最关注和看重的围术期疗效指标之一，它反映了药物对肿瘤的深度缓解能力，很大程度上预示了患者治愈的几率，被视为免疫激活金标准。   同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%（对照组为15%），全面刷新了肺癌围术期免疫治疗的缩瘤新高度。   表2.NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——MPR率 （图源：参考文献[6]） 另外，RATIONALE-315研究的手术率达到84.1%（对照组为76.2%），也是同类研究中的佼佼者，意味着更多的患者可以获得手术机会。   很多朋友又要问了，虽然疗效很好，但是不是安全呢？   我们从RATIONALE-315研究本次公布的数据就可以看出，替雷利珠单抗联合化疗体现了出色的安全性，严重不良事件（SAE）发生率与传统的单纯化疗是相当的，所以在确保卓越疗效的同时，还兼顾了用药安全。   在我们印象中，欧美进口的抗癌药总是“更厉害”，而替雷利珠单抗作为首个成功“出海”欧盟的中国原研创新PD-1单抗（2023年9月替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市），再次用实打实的数据展现了国际品质的强悍实力！   以患者为中心，科学严谨兼具人性化 如果我们仔细看RATIONALE-315这个临床研究，在研究设计上采用了“新辅助+辅助”的全程管理模式，共纳入了453例可切除的II期或IIIA期的中国NSCLC患者，按照1:1比例随机分配至试验组和对照组。 *试验组的患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后接受替雷利珠单抗辅助治疗；对照组患者接受安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后接受安慰剂作为辅助治疗。 这是首个针对中国II/III期肺癌患者围术期免疫治疗成功的III期研究，同时也是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模III期研究。   RATIONALE-315研究术前新辅助免疫治疗前瞻性地采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，不仅保证了术前有效缩瘤降期，也充分满足了临床中灵活选择最佳手术时机的需求。   术后辅助免疫治疗创新性地采用了替雷利珠单抗400mg Q6W（每6周使用一次）8周期方案，相较于免疫治疗常规的200mg Q3W（每3周使用一次），400mg Q6W方案每次用药的间隔延长，在兼顾安全性和有效性的前提下，既减少了每次患者入院治疗的麻烦，也降低了家属需要陪护的时间和成本。   […]

他是癌症专家，也是癌症患者。面对难以战胜的肿瘤，他将自己当成了“小白鼠”，开始了一生中最重要，也可能是最后的一项研究。 来自澳大利亚Richard Scolyer教授是全球顶级黑色素瘤病理学家，现年57的他正值一个医生的黄金年龄，今年刚刚获得国际病理学会（IAP）澳大利亚分部颁发的杰出病理学家奖章。每年都有全球各地的2000多名疑难患者找他就诊。 在工作之外，Scolyer还是名铁人三项的业余选手。就在今年5月初的世界铁人三项综合运动锦标赛上，他还获得了男子55~59岁组的第13名。谁也不会想到到了月底，Scolyer教授就成了一种致命癌症的患者。 参加铁人三项综合运动锦标赛的Richard Scolyer 5月底，Scolyer教授同夫人一起前往欧洲旅行并参加学术会议。在波兰山区徒步游玩一天之后，第二天早上起床时，Scolyer突然感到有些头痛，最终还诱发了癫痫。当地的MRI扫描显示他的颞叶有一个明显的占位。 Scolyer教授赶紧终止行程返回澳大利亚，经活检确诊为胶质母细胞瘤。作为一名肿瘤专家，Scolyer教授很清楚这种癌症的预后：“最终，每个患者都会死于它，没有人被治愈，一般平均生存期只有6~9个月。” 作为一个普通人，Scolyer也难免恐惧：“我不想死……我还没准备好死。我还太年轻，不能死。我爱我的生活。我真的很爱。”但在同事、亲友的鼓励下，Scolyer很快振作起来，既然现有疗法治不好他的病，那就自己成为“小白鼠”，寻找新的疗法。 正在做放疗的Scolyer教授 其实，Scolyer对自己的病情可能早有预感。在活检时，他放弃了通常使用的立体定向穿刺，而特地选用了创伤较大的开颅手术。这样他可以获得更多的肿瘤组织样本，对自己身上的肿瘤做更为详尽的分析。 分析的结果有好有坏： ● 坏消息是他的肿瘤IDH基因突变阴性，EGFR扩增，PTNP 10缺失，几乎是胶质母细胞瘤里预后最差的那一类； ● 好消息是肿瘤里有丰富的CD4+和CD8+T细胞，或许可以试下免疫治疗。 作为黑色素瘤的专家，Scolyer教授和他的同事都对免疫治疗十分熟悉，他们很快制定好了治疗方案并开始治疗，采用的是三联免疫疗法新辅助治疗。开始免疫治疗后第12天，Scolyer接受了手术，神经外科专家B Shivalingam带领团队花费6个小时将他的肿瘤完整切除。 在对切下来的肿瘤再次做病理检查时，Scolyer教授的同事们发现了一个好消息：肿瘤中的免疫细胞进一步增多，激活程度也比之前大幅提高，细胞表面还结合着PD-1抑制剂。他们冒险选择的免疫治疗真的起效了。 Scolyer教授的病理结果 术后，Scolyer开始了积极的康复和锻炼，并不忘在社交媒体上分享自己的治疗过程。在面对镜头时，他始终保持淡定的微笑，哪怕刚做完手术仍身处ICU中时也是如此。身为运动达人的Scolyer也没有忘记之前的爱好，术后两周时他就开始了简单的健身，术后1个月恢复了定期锻炼。 目前，Scolyer教授已经重返工作岗位，主持召开了一次黑色素瘤疑难病例研讨会。同时，他也仍在继续接受免疫治疗和放疗，进一步巩固疗效。期待Scolyer教授能够亲自看到自己开创的疗法造福更多的癌症患者。  

“民以食为天”，八大菜系，珍馐饕餮，中国人的口福总是羡煞旁人。然而，食管癌这个和“吃”分不开的癌症，也是中国的“特色”高发癌症，我国每年新增病例占全球新增病例一半以上[1]。   46岁的吴寒（化名）就在不知不觉中被食管癌盯上了。所幸，他积极配合治疗团队，如今已经重获新生。用他自己的话说，“除了定期随访复查，日常生活和正常人没什么两样”。 在过去的一年里，吴寒先后经历了新辅助同步放化疗方案、食管癌根治手术和免疫辅助治疗。在诊疗过程中，他做出了许多看似简单却至关重要的决策，在这里分享给各位病友，希望给大家一些启发。     直到现在，吴寒还不明白为什么食管癌会落在自己头上。他平时不抽烟不喝酒不吃烫食，性格开朗，似乎没有什么跟食管癌沾边的不良嗜好。不过他的体重有230斤，属于肥胖人群。   2022年4月，吴寒在刷牙时开始出现呕吐、反酸的症状。第一次去家附近的医院时，医生初步诊断为胃食管反流，开了一些抑制胃酸的药。但吃了一个多月，他的症状并未改善。第二次去就诊时，接诊医生让吴寒做了个胃镜检查，结果发现贲门至食管下段、胃体上部小弯侧有一个溃疡性肿物。医生说，这可能是食管癌，需要尽快到大医院就诊。   去哪里就医呢？在吴寒的印象中，虽然深圳市经济发达，但是当地市民遇到重大疾病还是会跑去广州。广州不算远，但毕竟要跨城奔波，不是长远之计。   经过多方咨询和打听，他了解到深圳本地就有一家高水平的三甲肿瘤专科医院。考虑到肿瘤专科医院的实力过硬，就近治病可以减少来回奔波，吴寒最终选择了这所中国医学科学院肿瘤医院深圳医院（下文简称医肿深圳）。   病友TIPS： ● 美食诱惑要当心，控制体重别大意。肥胖不利身体健康。 ● 呕吐、反酸非小事，及时就诊排查很重要。 ● 去高水平肿瘤医院就诊，尽量就近诊疗。   经过进一步的CT、胃镜活检病理和超声检查，吴寒最终确诊为食管下端低分化腺癌（cT3N0M0 III期）。医肿深圳胸外科主导的MDT（多学科诊疗）团队经过初步讨论，认为针对他的病情，根据目前国内外研究证据和指南推荐，先进行术前新辅助治疗能争取到最大的生存获益可能，是最佳的治疗决策。听到 “暂时不手术”的决定，吴寒没有惊惶，而是镇定地配合医生的治疗建议。   吴寒经过CT、胃镜等全面检查后，确诊食管下端低分化腺癌 cT3N0M0 III期   在许多肿瘤患者眼里，尽快手术是决定能否活下来的最后一根救命稻草。但在医肿深圳胸外科MDT团队，他们首先要考虑的问题是——如何为吴寒争取最大的治疗获益？肿瘤诊疗涉及的角度方方面面，单独科室思考问题难免重点倾斜，所以才需要依靠跨学科、跨专业的MDT团队排兵布阵，综合运用放化疗、手术、免疫治疗等多种武器。   胸外科病区主任郭晓彤教授解释：“比如食管癌早期没有广泛淋巴结转移的患者可以考虑手术治疗；对于病理分期偏晚的肿瘤和难治疗的肿瘤，可以制定一个新辅助同步放化疗+手术的综合方案，通过新辅助同步放化疗的努力，为患者最大限度争取手术机会和生存获益。”   针对吴寒的病例，放射治疗科姜威教授介绍，经过MDT诊疗团队的综合讨论，决定采用目前指南首选的治疗推荐，即新辅助同步放化疗后手术作为治疗方案。对于食管和胃食管交界的腺癌患者，根据国内外的研究数据，27%的患者治疗后可达到病理完全缓解（pCR），也就是肿瘤完全的消失，而对于食管鳞癌，这一比例甚至可高达49%。   基于MDT的治疗决策，吴寒接受了术前包括20次放疗、2个周期化疗的新辅助治疗，成功让肿瘤病灶缩小，更有利于后续手术。   令姜教授印象深刻的是，性格开朗的吴寒对于治疗非常理性，尽管身边的亲朋好友对他的病情很关心，向他推荐不少来自民间的神医偏方与“灵丹妙药”，但吴寒始终保持冷静，坚持相信科学、相信医生。姜威教授提醒：“有不少病友因听信偏方谣言，反而错过了治疗的最佳时期，后悔莫及。去正规医院，与医生多沟通，遵从医嘱，对于肿瘤治疗很重要。”   2022年9月26日，胸外科团队为吴寒实施了经左胸胃食管部分切除（贲门癌根治）手术。主刀医生郭晓彤教授说：“吴寒本身的肥胖情况对于麻醉和手术来说，有一定的挑战。经过谨慎评估，考虑他的内脏脂肪厚，器官组织之间的层次界限不够清晰，我们最终选择了开胸手术。那天下午我们一点多进入手术室，晚上8点手术才结束，好在手术过程挺顺利。”   术后大概一个多月，吴寒就顺利出院了，回忆这段经历，他有说不完的感动。“我是9月26号做的手术，国庆节放假时郭主任还常常抽时间过来看我，后面姜主任每次查房也会第一时间问候我的病情。我有什么不舒服，他们都会及时处理。我能这么快恢复过来，多亏遇到这些贵人和天使。”   病友TIPS： ● 不盲目追求“根治术”，与医生信任沟通，配合医嘱进行综合治疗。 ● 相信科学，正规就诊。不要迷信偏方，以免贻误治疗良机。 ● 保持积极乐观的心态。 胸外科主任锐评: 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任于振涛教授指出：“吴先生的病情是非常有代表性的案例，新辅助同步放化疗再联合手术是基于经典研究的标准治疗模式。我们通过MDT团队的专业讨论，结合患者的实际情况，为他制定了新辅助同步放化疗的标准治疗方案，从而转化为更有利于手术的情况，为患者争取到更多的生存获益。 依托总院共享医疗技术、人才梯队、学科建设等优质资源，我们胸外科已逐步发展成为深圳市规模大、设备齐全的胸部肿瘤外科，并开展多项多例华南地区高难度胸部外科手术，在国际上也率先推广多项胸外手术技术和探索创新治疗模式。” 吴寒出院后，他的危机并没有完全解除。姜威教授解释：“虽然经过标准治疗，但波折总会出现。吴寒的肿瘤并未达到完全消失。尽管新辅助治疗后30%-50%的患者可达肿瘤完全消失，但对于仍有残留的患者，术后50%以上仍会复发，主要以远处转移为主。针对这部分患者，免疫治疗的出现带来了新的希望。基于CheckMate-577研究的结果，目前食管癌辅助免疫治疗已在中国获批，并获得国内外权威指南的推荐，成为食管癌术后辅助治疗的标准方案。” 姜威教授向吴寒解释了免疫治疗是如何通过激发人体免疫系统来抑制肿瘤，询问其对治疗方案的意见。经过一晚上的考虑，吴寒就回复了治疗团队，接受了免疫治疗药物作为术后辅助治疗方案。 随后他积极配合医生制定的方案，定期随访。幸运的是，吴寒之前还参加了深圳惠民保险“鹏城保”，超过80%的治疗费用均可报销。“这个补充医疗保险花的也就是一两顿饭钱，没想到在整个治疗过程中帮了我这么多。真是买对了！” 从2022年10月22日至今，吴寒接受了9个周期的术后辅助免疫治疗，至今已经8个多月。如今，他的各项指征恢复正常，伴随着健康的生活方式，连体重也逐步降低。“我觉得重获新生，进入了一个新的开始。我最大的感悟就是更加感恩爱我的人，也珍惜我爱的人。家人始终辛苦地为我付出，我哪有什么理由放弃呢！”现在，吴寒期待度过随访两年的门槛，甩掉癌症的阴影，回归原本的生活。   病友TIPS： ● 与医生良性互动，相互信任，选择合适的治疗方案。 […]

近期我们进行了一项调研，旨在了解早期肺癌患者的整体治疗过程。调研结果令人意外，发现存在各种治疗方式。其中包括使用直接靶向药进行新辅助治疗以降低分期，或者在手术后使用PD-1抑制剂进行辅助治疗等。然而，其中最重要的治疗理念，即在手术前使用PD-1抑制剂免疫治疗来处理尚存肿瘤病灶的情况，却鲜为人知并且鲜有患者使用。 今天，与大家分享一篇最近刊登在国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》上的报道。该报道研究了在肺癌手术之前使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗的效果，结果显示，与不使用该治疗方案相比，患者出现2年内无进展的概率增加了约20%。 了解肺癌的新辅助治疗 首先，让我们来了解一下新辅助治疗在肺癌中的应用。新辅助治疗与手术后的辅助治疗有所不同。新辅助治疗指的是在患者进行手术之前的一段时间内，通过药物治疗或其他治疗方式来减小肿瘤的大小或控制其生长。这种治疗方法的目的是在手术前减轻肿瘤的负担，提高手术的成功率，并可能改善患者的预后。 在肿瘤治疗中，新辅助治疗通常适用于可切除的肿瘤，如乳腺癌、肺癌和食管癌等。新辅助治疗包括化疗药物、靶向治疗药物、放疗或免疫疗法等。其目标是在手术前减小肿瘤的大小，控制肿瘤的生长并降低转移的风险。这样做有助于更容易切除肿瘤，同时减少手术的创伤和风险。因此，提高新辅助治疗的应答率，降低手术后复发的风险成为近期研究的焦点之一。 免疫治疗在新辅助治疗中的应用背景 目前，免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抑制剂，已成为晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。这些免疫治疗药物的潜在益处在肺癌早期阶段首次在PACIFIC临床研究中得到证实，该研究表明，对于无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可以改善患者的无进展生存时间和总生存时间。此外，其他几个二期临床试验的结果也显示，单独应用PD-1和PD-L1抑制剂，或与化疗联合使用，在非小细胞肺癌的新辅助治疗中都具有益处。 一项名为CheckMate 816的三期临床试验进一步证实了上述治疗方案的益处。该研究比较了新辅助治疗中使用PD-1抑制剂纳武单抗（O药）联合化疗与单独进行新辅助化疗的效果，并发现前者改善了患者的无事件生存期（即在治疗期间没有出现进展的时间）。此外，还进行了一项名为KEYNOTE-671的临床试验，该试验招募的是可手术的二期或三期非小细胞肺癌患者，研究比较了以顺铂为基础的化疗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）联合化疗进行新辅助治疗后再进行手术的效果，以评估是否能够改善患者的生存期。以下是该研究的中期分析结果。 K药用于早期肺癌新辅助治疗，2年无事件生存率提升20% 一项随机、双盲的三期临床试验对可切除的II期、IIIA期或IIIB期（N2期）非小细胞肺癌患者进行了研究。入组患者以1比1的比例被随机分配接受每3周一次的新辅助帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，然后进行4个周期的基于顺铂的化疗，随后进行一次手术，手术后进行辅助治疗，用药分别是帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，辅助治疗最多进行13个周期的治疗。 该临床试验的主要观察指标是无事件生存期，该指标不仅包括复发和死亡情况，还包括局部进展导致手术困难或不可切除的情况。此外，还评估了患者的总生存期、主要病理反应和安全性等方面。 帕博利珠单抗联合化疗用于早期肺癌改善无事件生存期 根据刚刚发布在《新英格兰医学杂志》的第一次中期分析结果，帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率为62.4%，而安慰剂组为40.6%，两组之间相差约20%。帕博利珠单抗组的估计24个月总生存率为80.9%，而安慰剂组为77.6%。帕博利珠单抗组中有30.2%的参与者和安慰剂组中有11.0%的参与者出现主要病理反应（手术后可见的存活癌细胞不足10%），病理完全缓解率（手术后没有可见活的癌细胞）分别为18.1%和4.0%。 PD-1与化疗用于早期肺癌改善总生存期 另外，在所有治疗阶段，帕博利珠单抗组的44.9%的参与者和安慰剂组的37.3%的参与者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，其中有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。 启示和讨论 在早期可切除的非小细胞肺癌患者中，研究结果显示，在手术之前使用新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在手术后继续辅助治疗使用帕博利珠单抗，可以明显提高患者的手术后获益。因此，建议早期肺癌患者在决定手术前先与主治医生讨论这种治疗方式，而不要着急进行手术，因为手术容易，但我们无法确定是否还有残留的癌细胞，以及如何降低术后复发的风险。因此，在手术前使用PD-1抑制剂可能是一个很好的选择。 此外，希望PD-1抑制剂在手术前、手术后的治疗能够纳入医保范围，或者有药企推出慈善赠药方案，以确保患者能够负担得起这种治疗。因为即使药物的治疗效果再好，如果没有人能够负担得起，那么就没有意义。 参考文献： H. Wakelee, et al, Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer, The new england journal of medicine (2023).

今年的ASCO年会上，不少研究都在拼命做加法，动辄四五种不同的抗癌药联用，追求更好的疗效。然而更值得注意的是，还有些研究反其道而行，做起了减法，在保证疗效的前提下，尽量让患者少用药，这被称作降阶梯治疗。 降阶梯治疗不但可以减轻患者的经济负担，还可以避免过度治疗带来的额外副作用，提高患者的生活质量。 早期HER2阳性乳腺癌，要不要化疗？靶向治疗要多久？ HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中十分重要的一类，早期的HER2阳性乳腺癌以手术治疗为主，再加上新辅助或辅助化疗或靶向治疗，生存率很高。这种情况下，减少治疗的副作用就成了关键的问题。 今年ASCO上的PHERGain研究就探究了在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中去掉化疗的可能性[1]。研究分成两组： ● 化疗组患者在6个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗后进行手术，术后再进行12个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向辅助治疗。 ● 无化疗组患者在2个周期的双靶向辅助治疗后使用PET评估病情，有反应者继续6个周期的新辅助治疗并接受手术，无反应者则在之后的6个周期中加入化疗；术后同样是12个周期的辅助治疗。 本次分析时，化疗组、无化疗组和无化疗组中有反应者的3年无远处疾病生存率分别为98.3%、96.5%和100%，3年总生存率分别为98.4%、98.5%和100%，均没有显著差异。   而且，取消化疗明显减少了不良反应的发生。研究中，化疗组有64.7%的患者出现了3~4级的治疗相关紧急不良事件，无化疗组只有41%。而无化疗组中的有反应者，由于始终没有接受化疗，这一比例更是低至12.8%。   两组患者的3年无侵袭性疾病生存率没有显著差异 ASCO上的另一项研究ShortHER则是探究了早期HER2阳性乳腺癌，术后靶向辅助治疗的时间问题[2]。研究共纳入了1254名患者，术后随机分配接受9周或1年的曲妥珠单抗辅助治疗。 长达9年的随访数据显示： 1年辅助治疗和9周辅助治疗的10年无病生存率分别为77%和78%，10年总生存率分别为89%和88%，均无显著差异。 但在阳性淋巴结数量≥4的高危患者中，1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%，10年总生存率分别为84%和64%，1年辅助治疗优势明显。 阳性淋巴结数量<4的中低危患者，或许只要9周的辅助治疗就足够了。   在中低危患者中，1年和9周的曲妥珠单抗辅助治疗无显著差异 晚期肺癌，免疫治疗2年足够 晚期癌症在以前几乎可以说是不可治愈的，晚期癌症患者用药，通常要么用到肿瘤耐药再次进展，要么用到身体无法耐受副作用。而免疫治疗的出现让晚期癌症也有了治愈的可能，但也带来了一个新的问题——多久可以停药？ 今年ASCO上，宾夕法尼亚大学的研究人员就利用美国全国电子健康记录中的数据分析了这一问题[3]。研究共纳入了716名2016~2020年间开始一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中113人接受了2年固定疗程治疗，593人接受了无限期疗程治疗。 数据截止时，2年固定疗程组患者2年生存率79%，而无限期疗程组为81%，并没有显著差异。停药后出现复发的患者，再次使用免疫治疗也仍然有效，中位无进展生存期可以达到8.1个月。 2年免疫治疗的生存期与无限期免疫治疗相似 局部晚期直肠癌，或能免受放疗之苦 新辅助盆腔放化疗一直是局部晚期直肠癌的标准治疗方法，可以将盆腔复发风险降到10%以下。然而，盆腔放疗也会带来很多副作用，严重影响患者的生活质量。 本次ASCO上的PROSPECT研究就尝试在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中，去掉放疗，仅使用化疗[4]。研究共纳入1194名患者，其中597人采用新辅助放化疗，597人采用FOLFOX方案新辅助化疗，之后行全肠系膜切除术。 数据截止时，放化疗组5年无病生存率78.6%，而化疗组为80.8%，达到了预先设定的非劣效性标准。在5年总生存率、5年无局部复发生存率、R0切除率、病理完全缓解率等其它指标上，两组患者也没有显著差异。 新辅助放化疗和新辅助化疗的无病生存期相近 癌症治疗从来不是用药越多越好，合适才是最重要的。过度的治疗不但会造成更多的副作用，还会带来更大的“经济毒性”。期待将来能有更多降阶梯治疗的研究，为癌症患者的身体和钱包双重减负。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219848 [2]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218942 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219804  

这可能是2023年肺癌领域最重要的临床进展，“中国之声”再次闪耀世界舞台，给肺癌患者带来新的希望。 美国时间4月20日，全球瞩目的ASCO Monthly Plenary Series大会上，Neotorch研究首次中期分析结果公布：III期肺癌患者围手术期使用特瑞普利单抗+化疗，2年EFS率高达64.7%。相比于单独化疗，特瑞普利单抗的加入让III期肺癌患者复发、进展和死亡的风险降低了60%。 这一成果荣登ASCO每日新闻，并被评价为“令人惊艳的阳性结果”。 Neotorch研究PI（主要研究者）上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授表示：Neotorch研究有望建立非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗新模式，特瑞普利单抗联合化疗的“3+1+13”模式有望成为NSCLC围术期免疫治疗的“最佳策略”，将会为更多患者带来更好的生存获益和更多的治愈可能。 所以，对近1/3的肺癌患者来说，这意味着以后将会有更好的药物选择，“手术后易复发”的老大难问题有望得到彻底解决，“活得久、活得好”不再是梦，更多患者将有“治愈”可能。 随着PD-1/PD-L1药物的普及，免疫治疗已经成为肺癌治疗的基石，目前已经有多种PD-1/PD-L1单抗获批用于临床，延长了晚期患者的生存期。除了晚期肺癌，免疫治疗在防止早期能手术的肺癌患者复发方面也取得了一定成绩，比如手术前给患者用药（新辅助治疗）可以降低手术难度和延长生存期，或在手术后用药进行巩固治疗（辅助治疗），也可以达到延缓复发并提高生存率的目的。 令人欣喜的是，在延缓手术后复发方面，首个国产PD-1抗体-特瑞普利单抗成功探索出全新的围术期治疗模式，显著提高术前肿瘤清除率以及延缓了疾病复发时间，有望大幅提高肺癌患者的生存率。 术前+术后免疫治疗双管齐下，打造“1+1＞2”防复发新模式 对能手术的肺癌患者来说，为了防止肿瘤卷土重来，国内外已经进行了多项III期研究，包括在手术之前使用免疫治疗药物（新辅助治疗）或在手术之后使用免疫药物（辅助治疗），均已经取得了阳性结果，可以减缓癌症复发时间，延长患者的生存期。 不过，Neotorch研究的设计别出心裁：创造性的在手术前和手术后都使用免疫治疗药物，将免疫药物贯穿于手术全程，以期将免疫治疗的作用发挥到极致，让患者能更好地从免疫治疗中获益。具体来说，患者手术之前接受3个疗程的特瑞普利单抗+化疗，手术后再接受1个疗程的特瑞普利单抗+化疗，以及13个疗程的特瑞普利单抗单药的维持治疗，即“3+1+13”模式。 此外，该研究设计还结合了真实世界中患者的灵活用药考量，含铂双药化疗方案由研究者根据机构诊疗常规进行选择，鳞癌患者给予紫杉类联合铂类治疗，非鳞癌患者给予培美曲塞联合铂类治疗。这种灵活搭配的化疗药物选择方式更符合中国临床实践情况。 聚焦“最难治”的III期肺癌，造福1/3中国肺癌患者 我们知道，同样是可手术切除的早中期NSCLC患者，相比I期和II期，III期患者的预后较差，异质性强，且具有手术难度大、术后创伤较大、复发率较高等特点，治疗难度极大。同时，III期患者约占全国新确诊非小细胞肺癌患者的1/3，患者基数很大，未满足的临床需求极大，亟需新药新策略来延长生存期。 所以，对III期患者来说，患癌是不幸的，但“幸运”的是依然有机会进行手术，获得“治愈”的机会，如何让更多患者获得手术机会并延缓复发已经成为III期患者和临床医生最关心的问题。基于此，Neotorch研究应运而生，聚焦在可手术的III期肺癌患者，为了提高他们的生存期“而战”。 Neotorch研究在全国启动了56家中心，纳入了404例III期NSCLC患者，是首个纳入全中国人群，也是目前中国最大样本的NSCLC围手术期III期临床研究。这将为今后中国NSCLC围手术期免疫治疗提供有力的循证医学证据和临床用药参考。 入组的人群中，近65%的患者体能评分（ECOG PS）为1分，近35%患者的PD-L1表达＜1%，近30%患者为IIIB期。这意味着入组人群的基本情况较差，整体预后欠佳。 复发、进展或死亡风险降低60%，期待更长生存期数据 其实，早在2023年1月17日，Neotorch研究就宣布获得了阳性结果，成为全球首个NSCLC围术期（涵盖新辅助和辅助）免疫治疗达到EFS阳性的III期研究。 本次大会公布的结果显示：在研究者评估的EFS分析，相比化疗组，特瑞普利单抗+化疗组成功将疾病复发、进展或死亡风险降低60%（HR 0.40），2年EFS率提升了26%（64.7% vs 38.7%）。 这意味着，在特瑞普利单抗的加持下，患者能够在手术后有更长的肿瘤不复发时间，解决了III期肺癌术后容易出现复发转移的顾虑。并且，免疫治疗将2年的肿瘤复发机会降低了超过1/4，可喜可贺。 另外，治疗获益不受到PD-L1表达与否、疾病分期、鳞癌/腺癌等条件限制，意味着所有类型患者都能从该方案治疗中达到延缓疾病复发的目标。 此外，在另一个关键指标MPR率上，特瑞普利单抗+化疗组达到了48.5%，提升了近6倍（化疗组为8.4%）！病理完全缓解率（pCR率）28.2%，提高了28倍（化疗组为1.0%）。这些数据充分说明，患者在术前接受免疫+化疗的新辅助治疗，就已经能够较好地将癌细胞杀伤干净，疗效比单用化疗提升了好几倍，对于患者术后的预后也会带来一定的改善。 不耽误手术，药物安全性更优 对很多患者来说，可能担心术前进行治疗，万一无效或者副作用太大，会不会影响手术进行？Neotroch的临床数据显示：术前使用特瑞普利单抗+化疗并不会耽误手术的进行，反而让更多患者有机会进行手术，82.2%的患者进行了手术（而化疗组只有73.3%），实现治愈。并且在进行手术治疗的患者中，完成完整切除手术（即R0切除）的患者比例高达95.8%（化疗组为92.6%）。 另外，在药物安全性方面，两组的不良反应发生情况为，提示特瑞普利单抗+化疗对于III期肺癌患者的安全性良好，不会带来明显的毒性增加。特瑞普利单抗+化疗组的3级及以上不良反应（AE）发生率为21.7%，化疗组为20.3%，两者数据相似。特瑞普利单抗+化疗组未出现任务因不良反应而致死的情况。 因此，针对III期非小细胞肺癌患者手术容易复发的“老大难”问题，Neotroch研究交出了让人满意的答卷，显著延长了患者的术后复发时间，而且总生存期也有望得到极大提升，给众多III期肺癌患者提供了“活得久，活得好”的治愈机会。同时，Neotroch研究提出的“3+1+13”的围术期治疗模式，以及用中国免疫治疗药物来治疗中国肺癌患者的策略，也充分体现出“中国原创，领跑全球”的魄力，见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 目前，特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗的上市申请已获国家药监局药品评审中心受理，获批后将极大提高中国非小细胞肺癌患者在新辅助和辅助治疗阶段的药物可及性。我们期待特瑞普利单抗这一全新适应症能够尽快获批上市，造福几十万中国肺癌患者，也期待更多肿瘤治疗的“中国声音”能够继续闪耀国际舞台，体现“中国智造”的实力。  

刚陪着老伴从海南岛度假回家的傅云盛（化名），拎着大包小包的礼物，兴致勃勃地走亲访友。已经70岁的他，依旧是步履矫健、看起来神采奕奕、精神抖擞，与五年前那个烟不离手、走几步走就喘息得要命的形象，犹如天壤之别。街坊邻居夸他越活越年轻，身体倍儿棒，他笑着回应：“多亏了王长利院长和岳东升主任，将我纳入新药的临床研究中，将我从死神手里抢回来，这5年，每一天都是赚的！” 刚从海南度假归来的傅云盛（化名） 5年前确诊肺癌的傅云盛，到底是如何战胜“死神”的呢？他的故事听起来有点惊心动魄。 “老烟枪”胸口疼还憋气？ 竟然查出肺鳞癌 早在2018年8月中旬，傅云盛和老伴一起到青岛找战友聚会，大家回忆起来当年激情燃烧的岁月，忍不住放声高歌。然而，以前最爱飙高音的傅云盛，那天唱歌却状态不佳，老伴说，“你这哪是唱歌，看憋气憋得脸都变形了！”回天津后，傅云盛就发现自己时不时地右胸口疼，一走路就喘气，到医院检查，做了胸部CT，接诊的医生说：“老傅，你肺上长了点东西，住院查查吧。”傅云盛虽然有些惊讶，但也没多想，就安心住院检查治疗。 平时看着身体挺硬朗的傅云盛，一查身体毛病还挺多，有糖尿病、高血压，偶尔还有心脏不适，加之长期的吸烟史，基础病很多。而且老傅还是过敏体质：因为长期吸烟，需要先改善肺功能，在医院做雾化治疗时，他对氨溴索过敏，浑身长满了皮疹，被迫停了药。 傅云盛后来又做了支气管镜检查，取活检病理后，终于得到了“判决”：病理结果显示肺鳞癌，还伴有可疑淋巴结转移。不仅如此，病灶位置也不理想，肿块处于右上肺叶中央、靠近支气管开口处，占据了“交通要道”，手术难度和风险很大，医生建议转院到手术水平更高的天津医科大学肿瘤医院治疗。 心疼的老伴一边唠叨着他不听话戒烟，一边赶紧和儿女商量，一家人讨论后果断决定：既然还有手术根治的一线希望，就一定要争取一下。一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授和岳东升主任身上。 天无绝人之路 根治良机“从天而降” 转院到天肿后，经过评估，傅云盛的疾病分期已经达到了IIIA期，也就是局部晚期；直接做肺癌根治术不仅手术难度大、复发风险很高，而且很可能要切除一侧全肺，对身体损伤巨大，这对于原本就基础病缠身、肺功能不佳的他无疑是雪上加霜。 正当一家人犹豫着是否要放弃根治的希望，转为保守治疗时，一个意料之外的喜讯却突然传来：时任副院长的王长利教授当时正在主持全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究在中国的开展，而傅云盛的疾病恰好满足入组条件。 王长利教授 天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心主任 说起免疫治疗，今天的患者可能已经不陌生了，但在当时还是新鲜事物，更不要说把它作为“新辅助治疗”了——通俗地说，就是把免疫治疗用在手术前，通过与化疗联合，起到“1+1>2”的肿瘤杀灭效果，缩减肿瘤、降低手术难度；同时，由于免疫治疗的机制是激活人体自身的免疫系统抗癌，就能不断杀灭体内看不见的微小病灶，降低术后复发风险。 但这些毕竟都只是理论层面的。在当时，这种模式属于绝对的全球医学最前沿领域，几乎没有经验可循。科室里参与了研究的岳东升主任回忆起来，也深有体会：“把免疫治疗放在手术前，我们之前没有人做过，究竟疗效如何、会不会影响手术都是未知的，对我们的挑战和压力可想而知。”不论如何，看到这样一个绝佳的机会摆在眼前，加上对天肿团队的信任，傅云盛和家属还是没有过多地犹豫，表达了希望入组的意愿。   岳东升副主任医师 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 不过，这项全球大型研究对入组患者的要求非常严格，这也给傅云盛的入组带来了波折。团队内负责的李跃医生回忆起来，也感到十分庆幸：“我们当时很担心他入组不符合条件，主要是怕他身体太差不能耐受治疗，就先让他去胸科医院分别找呼吸内科、心内科专家评估了心肺功能；而且当时特别怕他有冠脉狭窄，还特地做了冠脉造影。检查期间，我们还要求患者戒烟、回家吸氧，改善呼吸道功能。最后经过一条条仔细核对，确认他符合了所有入组标准，才让我们都松了口气。”   李跃医生 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 就这样，经过慎重评估、签署知情同意后，2018年10月，傅云盛成为了研究的一名入组患者。这是一项随机对照研究，傅云盛被幸运地分到了免疫治疗组，开始接受PD-1抑制剂（免疫治疗）+化疗的新辅助治疗，三个周期后接受手术。 与肺癌的第一次交手 险象环生步步惊心！ 入组后，傅云盛一边住院治疗，一边实在忍不住偷偷地抽烟。被发现后，岳东升主任耐心地教育他：“老傅啊，PET-CT显示你的右肺已经成了絮状，肺功能很差了，必须得戒烟。如果不配合，我们的治疗和努力就没有意义了。”在医生和家人的反复思想动员下，傅云盛总算下决定决心戒烟，告别30多年的“老烟枪”日子。 第一个新辅助治疗周期后，再次进行PET-CT检查，显示傅云盛右肺变清晰了，肺部情况明显好转。这让傅云盛充满了信心，更加积极地配合治疗。但天有不测风云，属于过敏体质的傅云盛，在第二个治疗周期时又遭遇了麻烦：2018年12月底的一个晚上，刚完成第二个治疗周期时，输完液的傅云盛突然出现了较大的过敏反应。好在团队立即给予了紧急处理，没有大碍。 出现了过敏反应，是不是意味着要就此放弃治疗？经验丰富的王长利院长做出判断：过敏应该是化疗药物造成的，团队的应对经验丰富，而且经过了妥善处理，不影响后续治疗；考虑到前两个治疗周期效果显著，应该继续完成全部三个周期的治疗。慎重评估后，傅云盛顺利接受了第三个周期的新辅助治疗，过敏反应果然没有再出现。 2019年1月，经过会诊，确认傅云盛肺癌病灶已经明显缩小，血糖血压控制良好，病情达到可以手术的情况，他终于迎来了接受根治性手术治疗的理想条件。 与肺癌的第二次交手 妙手回春重获新生！ 2019年2月初，经过充分准备，王长利副院长、岳东升主任团队为傅云盛实施了创伤小、恢复快、保留肺功能多的胸腔镜下袖式肺叶切除术，这种术式避免了一侧肺叶全切，主要是将中间的病变肺叶和受累的支气管切除，然后吻合支气管上下端，同时清扫除肺门及纵膈的淋巴结，达到了肺癌根治术的要求。 团队的李跃医生回忆，患者最初肿瘤比较大，位置又处于中央、靠近支气管开口，预计手术难度不小；可由于术前新辅助免疫治疗让病灶大大缩小，和周围组织的边界变得更清晰了，没有太多的组织粘连，手术进行得非常顺利，也没有发生任何意外。   手术中的王长利教授及团队 随后的术后病理结果更是带来了又一个惊喜：原发肿瘤经过新辅助治疗后达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是“病理完全缓解”，标本中找不到任何肿瘤细胞，意味着极佳的疗效和极低的复发风险。术后一周，傅云盛就自己走着出院了。 术后，傅云盛也没有再进行后续治疗，每年定期复查，都没有发现任何肿瘤复发的迹象。他现在经常陪着老伴四处旅游，享受幸福的晚年生活。   走出癌症阴影、四处旅游的傅云盛 对于这名已经步入术后第五年无病生存的病例，岳东升主任感慨道：“以往我们对于IIIA期肺癌患者有效的治疗手段不是很多，即使做新辅助治疗，药物也只有化疗，效果也不太理想。这项研究证实了免疫新辅助治疗可以改写整个肺癌外科治疗的格局，更重要的是对肺癌治疗理念带来了的改变。以前不能做手术的患者，接受新辅助免疫治疗后，病灶缩小，病理缓解，分期下降，不仅获得手术机会，甚至实现R0切除；以前需要开胸手术的，现在微创手术就可以。类似傅云盛这样的患者，以前做手术难度很高，而有了免疫新辅助治疗，手术的难度降低了，整体疗效提升了。” “而且就在今年年初，基于傅云盛参与的这项研究，全球首个肺癌免疫新辅助治疗方案在中国获批了，相信未来，越来越多像他这样的肺癌患者能从中获益。”岳东升主任表示，“除了患者，我们医生从这项研究里的收获也是巨大的。这项研究引领了肺癌新辅助免疫治疗的发展潮流，让我们的治疗理念得到了升级。这虽然只是一个个例，但也能看出，及时地把医学上的创新带到临床中，让患者享受到最前沿的科学成果，往往能转化成巨大的切实获益。我们内心也非常期待有更多这样的突破性成果在中国开花结果，不仅造福于广大肿瘤患者，也给中国临床医生带来治疗理念进步和提升的机会。” 编后记： 就在截稿前夕，本文主人公——傅先生参与的临床研究在4月的全球顶级学术会议上公布了中国亚组结果，进一步证实了免疫新辅助治疗对于中国肺癌患者的大幅、全面获益。 不仅如此，这一方案自年初在国内获批后，又在近日宣布推出了国内首个肺癌新辅助免疫治疗患者支持项目*：完成3周期免疫新辅助治疗、接受肺癌根治手术后，患者即可免费获得保险权益；保单生效期间，如果发生疾病复发转移，即可获得后续医疗费用的理赔，帮助患者和家庭分担治疗风险。 相信以上这些伴随而来的喜讯能进一步减少广大患者接受创新治疗的后顾之忧，让傅先生的治愈奇迹有望在更多患者身上得到延续。 *以项目具体实施细节为准  

每天早上送孙子上学，然后去菜市场买菜，午饭后小憩一下，下午出门跟一帮老头打打牌……悠闲自在，平静幸福，这就是老李一天的生活，似乎跟别的老人没什么不一样。看着眼前精神矍铄的他，谁又能想到3年前，他正经历着肺癌的生死考验。 幸运的是，在这场没有硝烟的战争中，老李打了一场胜仗，而且赢得非常漂亮！而这一切都要归功于围术期的免疫治疗。 关于老李的治疗经过，我们跟他儿子聊了聊。 “预料到治疗效果会很好，但没想到这么好。当时想着按三年生存期50%算，能活过三年就已经很好了，转眼间我们也快三年了。” 电话那头的声音轻松愉悦，充满了劫后余生的庆幸。   以下内容来源于老李儿子的讲述：   天有不测风云，三年前父亲确诊肺鳞癌 时间倒回到2020年3月，父亲感觉肚子胀，吃不下饭，体重也下降了不少。以为是消化道问题，就去了医院的消化科检查。哪想到查了胸部CT，显示肺部有占位，怀疑是肺癌。 其实我们家对肺癌并不陌生，因为我爷爷和大姑都是因为肺癌去世的，说不害怕那是假的。我自己就是肿瘤医药行业的，知道早诊早治的重要性，所以赶紧把父亲转到了胸外科。通过气管镜取病理做了分析，确诊是左肺上叶鳞状细胞癌。 私下跟医生沟通了一下，我知道情况不算太坏，有手术指征，悬着的心才放下了。而且父亲的PD-L1表达（80%）非常高，这意味着免疫治疗效果会很好。当时我就确信，过去发生在我们家族里的悲剧不会再次上演。当务之急是稳住父亲，让他配合治疗。 我没有隐瞒病情，告诉父亲是肺癌但是分期比较靠前，有手术的机会，只要配合治疗应该会有很好的效果，不用太担心。其实我也不确定他是不是接受了，但他没有表露出明显的情绪波动和抗拒，心态总体还算平和。 化疗联合免疫肿瘤缩小60%，术后达到病理完全缓解 经过一系列的检查之后，医生评估父亲的分期是Ⅲ期，有手术根治的机会，但肿瘤侵犯到了大血管，直接手术风险比较大，建议先用特瑞普利单抗+化疗的方案缩小肿瘤，然后再行手术。我很清楚，免疫联合化疗已经是当前最好的治疗方案，没有第二条路可走。 化疗开始后，父亲的反应比较大，尤其第二个周期治疗期间脱发很厉害，身体的不适让他的心态变得消极。 父亲是典型的山东人，大男子主义，要强不服输，认为没有他克服不了的事情。深知他的个性，我就劝他，现在所有的努力都是为了手术能把肿瘤切干净，咱们用的是最高端的药物，最好的治疗手段，遇到困难咱们克服一下，一切以大局为重。他也就坚持下来了。 两个周期的治疗结束后，复查评估，治疗效果非常明显，肿块缩小了60%！父亲的精神也为之一振。 治疗前后影像对比 9月初，父亲终于迎来了手术。那天的情景至今仍历历在目，看着父亲被推进手术室，我虽然外表强装镇定，但心里其实非常忐忑。根据我的经验，通常这种手术一般两三个小时就能完成，但父亲的手术进行了4个多小时。守在手术室外，每过一分钟，我内心的煎熬就增加一分。 所幸手术非常顺利，切得很干净很彻底，病理显示pCR（病理学完全缓解），也就是说在切下来的肿瘤组织里找不到活的肿瘤细胞了，接近临床治愈。当时我们全家人都非常高兴，半年来郁积于心的担忧一扫而空。 老李术后的病理报告（2020-9-11） 术后免疫巩固治疗，“治愈”两年无复发 术后父亲又面临新的挑战：化疗部位渗液。正常可能一周就吸收了，但他一直持续了十多天。再加上术后伤口疼痛，人有些难受，他就显得很烦躁。 为了安抚他的情绪，我们一方面求助医生利用辅助手段尽量减轻他的痛苦，一方面鼓励他手术很成功，坚定治疗的信心。医生也劝他，前期的化疗对机体造成了损伤，需要一段时间才能恢复。伤口愈合慢，有积液渗出是正常现象，都在可控范围内，养养就会好的。 我们的努力没有白费，终于说服父亲配合术后的巩固治疗，又接受了两个周期的特瑞普利单抗+化疗的治疗。期间父亲的状态一直不错，挺过了最艰难的时期，他的身体也恢复得越来越好。 出院后的一次CT显示还有点胸腔积液，我们担心复发还专门抽了积液去做病理，结果显示找不到任何的肿瘤细胞。后续又做了近一年的特瑞普利单药治疗，没有出现免疫相关的不良反应。直到今天父亲的情况始终很稳定，没有任何的复发转移迹象。 我感受最深的一点是，经过这一场重大的人生变故，父亲变了。以前他脾气很暴躁，现在变得圆融豁达了。父亲是农民，操劳了一辈子，如今也懂得享受生活了。 父亲回归健康，我们家又恢复了往日的平和安乐。我要特别感谢特瑞普利单抗这个药，感谢所有医护人员的辛苦付出，也要感谢我母亲无微不至的照顾。我个人的体会是医患之间的沟通特别重要。因为我是医药业内人士，对肿瘤治疗有比较充分的了解，也能接受新的治疗模式，对治疗过程中可能会遇到的问题也有预期，所以跟医生、跟我父亲之间的沟通很顺畅，也能帮助、鼓励父亲克服化疗、手术的痛苦，始终配合医生积极治疗。也正是因为医生、家属和患者三股力往一处使劲，这才使得我父亲最终能够抗癌成功。 现在我只希望治疗效果能一直持续下去，跟肿瘤彻底byebye。作为医药行业工作者，自己的父亲享受到了医药进步的红利，用上先进的药物和治疗方案迎来了新生，我深感骄傲和自豪，也深切体会到了我们医药人肩负的责任和使命。我希望这么好的治疗方案可以尽快普及并且进入医保，惠及更多人，让所有符合适应症的患者，尤其是经济条件不太好的患者都能得到更好的救治。 专家点评   宋平平  教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院胸外科一病区科主任 主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师 山东省肿瘤医院十大名医 山东省肿瘤医院十佳科主任 中华医学会胸心外科分会肺外科学组  委员 山东省临床肿瘤学会胸部外科专家委员会  主任委员 山东省医学会精准医学分会副主任委员  兼胸外科学组组长 山东省医学会胸外科青委会  副主任委员 山东省抗癌协会胸部肿瘤分会  副主任委员 中国医促会胸外科分会  委员 中国肺癌防治联盟山东联盟  常委兼秘书 中国胸外科肺癌协作组山东肺癌协作组  委员 山东省医学会胸外科分会委员兼肺外科学组副组长 山东省抗癌协会肺癌分会  常委 山东省医学会肺癌MDT分会  委员 山东省医学会数字医学分会  委员 山东省医师协会胸外科分会  委员   非小细胞肺癌（NSCLC）以鳞癌和腺癌多见，肺鳞癌常见于中央型肺癌，发现时病情较晚、常侵犯大血管及周围器官，从而丧失手术机会，且鳞癌敏感基因突变少，未能从靶向药物中获益，因此部分肺鳞癌的预后相对较差。 […]

都说免疫治疗早用早好，越早越好。晚期用不如早期用，术后再用不如术前就用。   最近又有2项研究证明了这一观点，在术前的新辅助治疗阶段就开始应用免疫治疗，不但疗效更好，还有可能能免掉手术。   黑色素瘤：3剂免疫挪术前，2年无事件生存率增加23个百分点   第一项研究是针对可切除的III期或IV期黑色素瘤。研究共纳入了313名患者，分为两组，两组患者总共都使用了18剂K药： ○ 新辅助治疗组154名患者，先用3剂K药进行新辅助治疗，手术后再用15剂K药辅助治疗； ○ 辅助治疗组159名患者，在术后使用18剂K药辅助治疗。   中位随访14.7个月后，新辅助治疗组共发生38起复发、死亡、疾病进展等不良事件，2年无事件生存率72%；辅助治疗组共发生67起不良事件，2年无事件生存率49%，明显低于新辅助治疗组。   新辅助组患者无事件生存率显著高于辅助治疗组   在新辅助治疗组中，还有一名患者在新辅助治疗后获得完全缓解并拒绝了手术，到数据截止时，他已持续随访了31.5个月，没有任何疾病复发的迹象。另外还有一名因不良反应无法接受手术的患者，持续存活且未复发65天。   安全性上，两种治疗方式之间并没有显著差异。在治疗期间，新辅助治疗组有12%的患者发生了3级或以上治疗相关不良反应，而辅助治疗组为14%。不过新辅助治疗组手术相关的不良反应会更多一些，特别是有11位患者发生了手术相关的4级谷丙转氨酶升高。   局部晚期直肠癌：新辅助免疫后免手术   去年我们曾经报道过免疫治疗药物dostarlimab让12位局部晚期直肠癌患者完全缓解，无需手术也无需放化疗。最近，dostarlimab的这一成绩被国产PD-1信迪利单抗复刻了。   信迪利单抗的这项研究共纳入17名有错配修复缺陷或高微卫星不稳定的局部晚期直肠癌患者，中位年龄50岁，65%是男性。   按照试验规则，这些患者要先接受4个疗程的信迪利单抗新辅助治疗，之后选择以下两种治疗方案之一：   01 全直肠系膜切除术，之后再进行4个周期的信迪利单抗或信迪利单抗+CapeOXygen辅助治疗。 02 再进行4个周期的信迪利单抗新辅助治疗，之后随访观察（仅限于完全缓解的患者）或进行根治性手术。   除1人失去联系外，其余16名患者中有6人接受了手术，3人达到病理完全缓解；9人达到完全缓解并选择随访观察；还有1人因严重的不良反应停止治疗。中位随访17.2个月后，这些患者目前全部存活且无一复发。   除患者15失联外，其余16名患者目前仍存活且无一复发 这两项研究再次强调了免疫治疗一定要尽早应用。而第一项研究中完全缓解后拒绝手术的患者，以及第二项研究中选择随访观察的9位患者，或许意味着手术这一最为古老的癌症治疗方式，真的不再是治愈癌症所必需的。  

春分时节，桃花烂漫，在西湖边踏春赏花的吕德海（化名）一家人其乐融融，走在一家人前面的吕德海健步如飞、笑声爽朗，谁也看不出他在一年前才被确诊肺癌，是一名刚做完手术半年的患者。   很多病友觉得吕德海很幸运，只有他自己知道，自己与死神擦肩而过的奇迹，或许是源于在抗癌路上的第一步就作出了一次正确的选择：听从了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任胡坚教授团队的治疗建议，选择了新辅助免疫治疗，为手术根治肺癌打赢了一场胜利的“围歼战”。 初春时节，西湖边桃花盛开   咳嗽一个月怎么变成“肺癌”？ 医生道出1个真相 2022年3月开始，50多岁的吕德海夜里经常咳嗽不止。他刚开始没在意，没想到，晚上咳，白天咳，咳嗽一阵凶过一阵，严重时甚至喘不过气了，快一个月都没好。他的女儿是一名护士，回家一听这情况果断做出决定：“你这咳嗽不对劲儿，必须去医院查一下！” 在女儿的坚持下，4月初的周末，吕德海不太情愿地去医院检查，原本以为只是普通的感冒咳嗽而已，没想到医生将吕德海的女儿和其他家属叫到办公室，告诉他们这个犹如晴天霹雳的消息：“CT检查发现右肺下叶有个4cm的肿块，初步判断可能是肺癌，建议到大医院进一步检查，尽快争取手术机会。”当天，心急如焚却强装笑颜的女儿就带着吕德海直奔杭州。 浙江大学医学院附属第一医院   吕德海在杭州开始一系列的检查：CT、验血、Pet-CT……医生又带来一个新的噩耗：“基本确诊是肺癌，且Pet-CT发现有淋巴结转移。”一家人怎么也接受不了这一残酷的现实， 不过是咳嗽一个月，怎么变成“肺癌”？最后还是医生道出了真相： 慢性咳嗽多数不是肺癌，但对于长期抽烟的老年人、没有感染病因的慢性咳嗽、戒烟后一个月以上咳嗽反而加重者、有肺癌家族史等高危人群来说，则要高度警惕肺癌的可能。及时做胸部CT检查，必要时做支气管镜检查并取活检组织，通过病理检查来确定是否为肿瘤，以及肿瘤的良恶性和分期，这对于后续治疗方案的制定和疗效都有着重要的影响。 肺癌、有淋巴结转移、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗……面对沉重的事实和五花八门的肿瘤治疗方案，对于家属来说，根本不知道哪个是最适合、最正确的选择？而抗癌之路犹如开工没有回头箭，一旦选错，则可能永远地失去了延长生命的一线机会。 女儿与一家人多次讨论后决定：既然有手术切除肺癌的机会，那就找最有经验的专家来做，将复发的风险降到最低，争取手术根治成功的最大希望。心急如焚的一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在胡坚主任身上。 对肺癌的恐惧，止步于创新疗法带来的惊喜 4月19日，吕德海住进了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科的病房，直到此时，他仍不知道自己患癌的事实。 经过CT、支气管镜等一系列入院检查，吕德海被确诊为：“右肺下叶肺癌伴周围阻塞性改变，右肺上叶磨玻璃结节。病理检查及分型为肺鳞癌，2B期。加之外院Pet-CT发现有淋巴结转移。” 这样的手术病例，即便对于身经百战的胡坚主任也是一个巨大的挑战。 浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任 胡坚教授   一方面，吕德海的肺部肿块虽然可以切除，但从位置上来说属于中央型肺癌，在吸烟的肺鳞癌患者中比较常见。顾名思义，中央型肺癌就是长在肺中央的肿瘤，对重要的支气管、动脉、静脉都有侵犯。如果直接切除，首先不一定能切除干净，而且很可能要切除一侧全肺，这对患者的术后恢复和生活质量影响很大。 另一方面，这名患者同时伴有淋巴结转移，表明看不见的肿瘤细胞已经开始向外蔓延，甚至已经潜藏在了人体各个器官内，而这正是手术无法处理的，所以相当一部分患者术后会复发转移。回忆起来，胡坚主任自己都揪着心：“在以前，这类患者治疗效果通常都不理想，哪怕做了全肺切除，还是会担心癌细胞转移带来的复发，术后5年内的复发率有50%之高，而且一旦复发往往就是晚期。” 在过去，这些患者常通过术前的化疗来争取肿瘤病灶缩小、消灭潜在肿瘤细胞、进而获得更好的手术机会。这种在术前应用的治疗方案也叫新辅助化疗，但这一经典的手段在临床上尚未达到令人满意的疗效，对5年生存率的提升只有5%左右。 然而，随着免疫治疗时代的到来，肺癌手术治疗的格局也悄然迎来了革命性的变化。就在今年，首个PD-1抑制剂用于肺癌患者新辅助治疗的药物适应症在中国获批，这意味着像吕德海这样可以手术的肺癌患者能从免疫治疗中获益、进一步提升手术根治的宝贵机会，更有望大大延长术后无复发的生存期。这项适应症的获批基于一项全球大型临床研究的结果。此前，研究的结果一经公布，立刻在学术界引发了轰动，也给胡坚主任留下了深刻印象：   “研究中，PD-1抑制剂+化疗的新辅助免疫治疗方案，不仅为手术疗效比较差或难以达到完全切除的肺癌患者带来了更多根治性手术切除的治愈机会；更重要的是，术后有24%的患者切除标本在显微镜下看不到任何癌细胞了，术语叫‘病理完全缓解（pCR）’，意味着新辅助治疗的疗效非常好，术后的复发风险也会很低，这种情况在以往几乎是见不到的。简单来说，免疫治疗相比传统的化疗，为手术患者带来了巨大的获益。”   经过病情会诊和家属沟通，胡坚主任建议为吕德海在术前应用PD-1抑制剂联合化疗的新辅助治疗方案，每个疗程为三周。女儿和家属经过讨论，决定听从胡坚主任的专业建议，不急于进行手术，而是先接受新辅助免疫治疗，再根据疗效决定择期手术的时机。   在第二个疗程时，吕德海察觉出一丝真相：如果只是炎症，为什么要输液这么久？由于治疗的副作用，他胃口变差，经常反胃，在他的追问下，女儿道出了患癌的真相。   知道真相的吕德海心里非常难受，对肺癌死亡的恐惧，对家庭未来的迷茫，让他彻夜难眠，暗自落泪。他最担忧的是，这样的绝症，到头来，人财两空，给家庭留下沉重的负担。   住院期间，吕德海（化名）常在浙大一院的花园中舒缓心情 面对患者吕德海的沮丧和消沉，胡坚主任团队一再予以安慰和鼓励，告诉他如今肺癌的治疗手段和疗效已经日新月异，有很大机会根治：要相信我们专业的医护团队，只要积极配合治疗，一定能“搏”一个治愈的希望。   胡坚主任还笑着跟吕德海打赌：“放心吧，做完手术4天你就能出院，相信我们！我们一起选择的治疗方案是最适合你的！”将信将疑的吕德海开始积极配合治疗。术前的最后一次复查中显示：病灶奇迹般地变小了，肿瘤分期明显下降，从2B降为了1B！这意味着手术难度也随之大大降低。他还惊喜地发现呼吸困难、剧烈咳嗽等症状明显减轻，营养状态也有所改善，体重增加，对手术的疗效有了充足的信心。 从“切不干净”到pCR，新辅助免疫治疗让他“逆风翻盘” 转眼间，到了手术那天。经过综合评估，胡坚主任为吕德海采取了创伤更小、保留肺功能更多、术后恢复更快的胸腔镜下袖式肺叶切除术， “简单来说，就是先把占据‘交通要道’的肿瘤切除，然后再把两头正常的支气管像缝袖子一样吻合，完成重建，这样只需要切除一叶肺，损伤比较小。但这么精细的手术要在胸腔镜下完成，确实很有挑战性。”胡坚主任介绍道。 胡坚主任   但在胡坚主任的高超医术下，手术完成得非常成功。令人惊喜的是，术后的标本病理检查显示：“（右下叶）肺组织内未见癌组织……上切缘、下切缘未见癌组织。支气管旁及（7、11组）淋巴结未见转移癌组织。“ 这意味着这次手术后的病理结果达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是找不到任何癌细胞。这一切，新辅助免疫治疗功不可没。 更令人喜出望外的是，吕德海等到了胡坚主任的承诺，他真的术后4天就出院了。吃饭、睡觉都很快恢复正常，精神和体力好的不像是刚做了肺癌手术的患者。 胡坚主任说：“吕德海不仅术后恢复良好、没有任何并发症，而且随访半年来，我们在他身上没有发现任何肿瘤学的证据，包括血液检查、CT、B超、活检等手段，都没有发现肿瘤复发的征兆。我们将继续随访下去，期待看到更长期的获益。” 在吕德海身上奇迹般的“逆风翻盘”，胡坚主任说，这不只是个例，而是未来在很多肺癌患者身上都可以成功复制的方法。 和传统治疗方式不同，肿瘤免疫治疗并不是作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤。“通俗地讲，肿瘤细胞就是身体内的‘武林败类’，靶向药和化疗药是直接打击，效果直接但容易耐药。免疫治疗药物则是动员人体内的免疫T细胞来‘清理门户’，只要识别出身体内有癌细胞，就可以动员免疫细胞无死角清除。比如吕德海接受新辅助免疫治疗后，其附近支气管及远处淋巴结的那些肉眼看不见的转移癌细胞也被彻底清除干净，即便在显微镜下也无影无踪，大大降低了肺癌术后的复发和转移风险。”   “而把免疫治疗用在手术前还有一个好处，就是可能令分期处于较晚期的肺癌获得更好的手术机会，比如IIIA期的肺癌患者就适合用来降期，有望通过新辅助免疫治疗变成中早期，实现肿瘤的彻底切除，这可能是新辅助免疫治疗获益最大的患者群体。最重要的是，肺癌患者一旦获益，往往能表现出‘长尾效应’，也就是长期无复发生存，这跟化疗比不可同日而语。”胡坚主任解释道。   胡坚主任认为，对于免疫治疗，肿瘤学界的期待远不止于此。总之，免疫时代，一切皆有可能。 […]

  “有时不幸之事，也会发生在善良的人身上。” ——但或许回过头看，幸运还是会眷顾他们。 一顿来之不易的除夕团圆饭   时光定格在2023年除夕夜，安徽蚌埠。   当大家用烟花庆祝来之不易的春节团圆时，阿升满面笑容地端出年夜饭的最后一盘菜，用的是父亲为自家特意留下来的上好牛肉。   看着如今其乐融融的场景，恐怕不会有人想到，1年前，笑容满面的阿升是焦虑满格的医院常客，而他对面身强力壮的父亲则是那个被宣判了癌症的病人。   今年过年，阿升28岁，也是他刚出世不久的儿子第一次过春节。刚当上父亲半年的他笑着说，相比当儿子，自己还没有太多当父亲的实感。但无论是父是子，经过这一年多，他早已具备了远超同龄人的成熟与担当。   回想起去年此时，他顾不上工作，甚至顾不上休息，为了父亲的手术而不断奔波于上海和家乡之间，那种疲惫与焦虑感让他至今仍心有余悸。   如今他的父亲已从癌症的阴影中走出，而他也终于可以放下心中的包袱，将这一年多来带父亲寻医问药的艰辛娓娓道来。此时阿升侃侃而谈的语气中带着一种风浪过后的平静，同时，他谈论疾病与治疗时的专业与对细节的熟练程度则会给人一种医疗工作者的错觉，让人忘了他其实做着与之毫不相干的外贸工作。   1 一次“幸运”的“感冒”   “是怎么发现肺癌的呢？”这个必答问题背后总能引出故事。   2021年十月份，54岁一向健朗的父亲突然发烧了。   “一开始，我们都以为是普通感冒，就带我爸去社区诊所挂了点滴。但奇怪的是，每次挂水完了确实退烧了，但一到晚上就又开始发烧，而且还有很严重的盗汗。”   一周的反复让阿升意识到，这可能并不是一般的感冒，于是去当地医院为父亲做了CT检查。   果然，反复发烧是因为肺炎。但更坏的消息是，CT显示肺部有实性结节，医生推断为肿瘤或肺结核。随后活检结果证实了这一猜测。父亲所患的是肺鳞癌。   这个结果，对阿升来说简直是晴天霹雳，他没想到，一向身体健朗且年纪并不算大的父亲竟确诊了癌症。   但如今理性回望，他深刻觉得这算是一次“幸运”的“感冒”。   “我爸平时的身体特别好。所以这次感觉真是祖宗保佑吧，他正好发烧了，我正好又关心上了这件事，所以及早检查出来了。兴许当时过两天他肺炎下去就真的不知道了。那未来再发现，后果可能不堪设想。”   2 初识免疫新辅助   阿升随后将父亲转到了当地最大的三甲医院，拿到了中央型肺鳞癌的诊断。他并不敢告诉父亲实情，决定先瞒着父亲与医生沟通治疗方案。   幸运的是，父亲发现得早，分期是2B期，有手术根治机会；然而肿瘤靠近中央动脉，手术危险性很高，当地医生建议先用化疗+免疫的方案进行术前新辅助治疗，然后再行手术。   通俗地说，新辅助治疗就是在手术前进行的抗肿瘤治疗，以缩小肿瘤降低分期，在更有利的时机再进行手术切除。以往的新辅助治疗手段主要是化疗，近年来，免疫治疗也是临床研究的重点。   初次听到这个名词，阿升一脸茫然，但又隐约感觉到，“新辅助治疗”也许就是能挽救他父亲生命的希望所在。就在这时，受他委托的亲戚也联系到了上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任成兴华医生。阿升决定第二天就开车带父亲奔赴上海，由此开启了多次往返上海的求医路。   成兴华医生 上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任   “这名患者具有手术指征，而且相对比较年轻，也没有明确的手术禁忌症，是适合手术的病人。但在国际上，这类患者会通常建议先做新辅助治疗。”成兴华说。   他介绍道，过去新辅助治疗手段主要是新辅助化疗。但是从经验来看，新辅助化疗的作用并不是特别明显。所以很多局部晚期的病人可能就选择了直接手术治疗。但是直接手术的治疗效果往往并不理想，不仅手术难度大，复发的风险也会比较高。   恰巧，成兴华所在科室在国内参与了全球首个新辅助免疫治疗大型临床研究，且当时已公布了初步结果，在国际上也引起了重大反响。成兴华回忆，研究中有不少类似患者，经过免疫联合化疗的新辅助治疗后，不但在手术中实现肿瘤完整切除，而且总体的药物治疗反应非常好，术后很多病人都获得了非常满意的无复发生存的状态。 […]

我国是一个“肺癌大国”，每年因肺癌死亡人数60余万。II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后目前仍然较差。而且放化疗和靶向治疗的价值有限，仅能轻微提高患者的生存率。 程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂具有很好的抗肿瘤作用，其在新辅助治疗中的价值已在可切除的IB-IIIA NSCLC中得到证实，病理反应显著改善。新辅助治疗也可以降低最初不可切除的NSCLC，转化为可切除的疾病(RD)，并显著提高接受手术的患者的生存率。 辅助治疗是指在根治术后进行的治疗，治疗的目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余的阳性淋巴结以及微小转移灶，从而控制疾病进展，避免术后出现复发，进一步延长生存时间。 新辅助治疗是在根治治疗前进行的治疗，其治疗目的还有重要的一点，即降低患者分期、缩小肿瘤体积、提高手术切除率等有利于根治手术进行的目标。也使部分肿瘤局部进展、本来不具备手术条件的患者获得根治手术的机会。 目前，在非小细胞肺癌新辅助治疗领域，美国食品药品管理局（FDA）于2022年3月批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。同时，NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐了纳武利尤单抗联合化疗（每3周一疗程，最多3个疗程）作为NSCLC的新辅助治疗策略。 近日，由同济大学附属上海肺科医院张鹏教授团队开展的，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期非小细胞肺癌患者的LungMate 002研究在BMC Med杂志发表，标题为：“Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial ”。 研究结果显示：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR) 8例(16.0%)；R0切除率100%，主要病理缓解(MPR)为55.6%。 研究共纳入50例患者临床II-III期、EGFR/ALK野生型NSCLC。患者接受2~4个周期特瑞普利单抗(240mg,3周1次)联合以卡铂为基础的化疗。在第2个治疗周期后，所有患者由多学科团队重新评估。符合手术条件的患者接受手术；否则，患者接受其余治疗周期。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)。次要研究终点为R0切除率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果显示： 50例患者中，12例(24.0%)为可切除性病变(RD)，38例(76.0%)为潜在可切除性病变(PRD)。 客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR)8例(16.0%)，部分缓解(PR)30例(60.0%)，稳定(SD)10例(20.0%)，进展(PD)2例(4.0%)。 12例(100%)RD患者可手术，25例(65.8%)PRD患者可手术，1例(2.0%)PRD患者拒绝手术。36例接受手术治疗的患者均达到R0切除(100%);20例(55.6%)获得MPR，其中10例(27.8%)获得病理完全缓解(pCR)。 入组患者与样本流程图 安全性方面，48例(96.0%)发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。3例(6.0%)发生严重TRAE，包括骨髓抑制、药物性肝损伤和咯血相关死亡。 治疗相关不良反应 另外，研究发现基线肿瘤样本的CHI3L1表达可预测治疗反应(AUC=0.732)、OS (P=0.017)和PFS (P=0.001)，比PD-L1表现出更好的预测能力。 基线肿瘤样本差异表达分析。a在基线肿瘤样本中，应答组和无应答组之间的差异表达。b基线肿瘤样本中CHI3L1的表达比PD-L1表现出更好的治疗反应预测能力。cd基线肿瘤样本中CHI3L1 IHC评分高和低之间的OS差异和PFS差异。e无应答组和应答组在基线肿瘤样本中CHI3L1免疫组化表达的比较。f不同反应组CHI3L1的代表性IHC图像 与基线相比，治疗有效组(CR+PR)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而无应答组(SD+PD)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均无增加。 基线和处理后样品的差异表达分析。a无反应组中基线和治疗后肿瘤样本之间的表达差异。b无反应组基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。c反应组中基线和治疗后肿瘤样本的表达差异。d反应组中基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。 在术后辅助治疗领域，PD-1抗体的应用也获批了相应适应症： 在国内，阿替利珠单抗获中国NMPA批准单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗；在美国，阿替利珠单抗获美国FDA:作为手术和铂类化疗后的辅助治疗，用于治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的成人II-IIIA期非小细胞肺癌。 手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段，局部晚期患者术后出现复发和转移的概率较高可能与术前已经出现微转移病灶有关。术前新辅助治疗可缩小瘤体，使肿瘤降期后达到R0切除，并清除患者机体内的微转移病灶，推迟复发或转移的时间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。 参考资料： DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02696-4

癌症做不了手术就是死刑吗？在很多人的观念里，手术就像是治愈癌症的唯一方法，只要做了手术把肿瘤切了，癌症就有治愈的希望。 然而随着新辅助治疗的发展，手术似乎已经不是治愈癌症所必需的了。 此前我们就报道过，局部晚期dMMR直肠癌患者，打半年PD-1就能让肿瘤完全消失，无需再做手术挨一刀，参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 其实这样的效果不光免疫治疗可以达到，传统的化疗也能达到。 最近，MD安德森癌症中心的一项研究就证明，早期乳腺癌患者如能经新辅助化疗达到病理完全缓解，同样不需要做手术。参与研究的50名患者中有31人经穿刺活检确认为病理完全缓解，没有进行手术。中位随访26.4个月后，这些患者无一复发，无复发生存率达到100%。     关注了咚咚的朋友估计对新辅助治疗和辅助治疗这两个名词都不陌生。但你有没有想过它们为什么要叫（新）辅助治疗，它们是辅助谁的？ 其实，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，都是给手术打辅助的：辅助治疗负责在术后降低肿瘤复发的风险；而新辅助治疗除了降低肿瘤复发风险外，还可以缩小肿瘤体积，降低手术难度，甚至为患者争取手术机会。 不过有些患者新辅助治疗的效果特别好。像早期乳腺癌的新辅助治疗，有60%~80%的患者能达到病理完全缓解，肿瘤完全消失，或者肿瘤虽然还在，但里面已经没有癌细胞了。这样的患者还有必要做手术把肿瘤切掉吗？ 为了回答这一问题，MD安德森癌症中心联合多家医院开展了这项研究。研究共纳入50名早期乳腺癌患者，包括21名三阴性乳腺癌患者和29名HER2阳性乳腺癌患者。 在完成标准的新辅助治疗后，研究人员在立体定向引导或超声引导下对这50名患者的肿瘤和周围淋巴结进行了穿刺活检，其中15名三阴性乳腺癌患者和16名HER2阳性乳腺癌患者达到了病理完全缓解。在后续治疗中，这31名患者仅接受了全乳放疗，没有进行手术。 中位随访26.4个月后，达到病理完全缓解的31名患者全部存活，而且无一复发，无复发生存率达到了100%。只是有9名患者因可疑的影像学改变再次进行了穿刺活检，但最终的活检结果也均为良性。 无复发生存率100% 论文作者Henry Kuerer博士表示：“保乳治疗的最终形式是完全消除乳腺手术。这项研究再次证明了，在某些情况下，可以使用药物完全根除癌症，无需进行手术。” 不过Kuerer博士也强调：“目前标准的乳腺癌手术仍然是必需的。虽然这些结果非常显著且非常有希望，但在纳入常规的乳腺癌治疗之前还需要更长时间的随访和进一步研究。”  

乳腺癌是女性健康的一大威胁，也是目前患病率最高的一种癌症。在乳腺癌中，最难治的当属三阴性乳腺癌（TNBC）。 TNBC易转移易复发，进展迅速。而且，癌细胞表面的激素受体和HER2均为阴性，缺乏可靶向的靶点，治疗选择十分有限。不过近些年来也诞生了不少TNBC的新疗法。 乳腺癌的分型 1 早期TNBC治疗的进展 近些年来，早期TNBC治疗的最大进展当属新辅助治疗的广泛应用。所谓新辅助治疗，指的就是在手术切除肿瘤前，预先通过化疗、免疫治疗等全身治疗手段，缩小肿瘤，降低肿瘤分级。 研究显示，如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解，TNBC患者的5年生存率也能达到90%左右，与其它亚型的乳腺癌相当。而且，通过新辅助治疗让肿瘤降级，也让更多的患者得以保留乳腺，避免创伤很大的腋窝淋巴结清扫。 除了化疗外，PD-1抑制剂和PARP抑制剂也开始分别被用于PD-L1阳性和BRCA突变的TNBC患者，效果也都不错，病理完全缓解率更高。 早期TNBC的治疗手段 2 晚期TNBC治疗的进展 近些年来，新的晚期TNBC治疗方法可谓层出不穷，在ADC药物、PARP抑制剂等诸多治疗方法的围攻下，晚期TNBC早已不是一个不治之症了。 晚期TNBC的治疗手段   欲使其灭亡，先使其疯狂 在TNBC中，大约有15%左右的患者携带了种系BRCA突变。这一突变让她们的DNA损伤修复能力被削弱，患乳腺癌的风险大大增加，但也让癌细胞对剩余的DNA损伤修复途径——PARP更为依赖。 PARP抑制剂就是针对BRCA突变癌细胞的这一弱点，让癌细胞的基因疯狂突变而死亡。在BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月。 PARP抑制剂让BRCA突变的癌细胞突变致死 靶向其它靶点 TNBC难治是因为它表面缺乏激素受体和HER2，传统的靶向药物无法应用。但是，TNBC表面还有其它可控靶向的靶点，比如Trop-2。Trop-2是一种广泛存在于多种实体瘤表面的标志分子，在TNBC中的中高表达率有90%左右。 在III期临床试验中，靶向Trop-2分子的ADC药物戈沙妥珠单抗将晚期TNBC患者的中位无进展生存期从1.7个月大幅提高到5.6个月，中位总生存期也从6.7个月延长到12.1个月。目前，这一药物已经在国内获批上市。 除戈沙妥珠单抗外，同样靶向Trop-2的Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）也在初步试验中也取得了不错的疗效，客观缓解率达到了35%。 ADC药物通过靶向Trop-2，将其上搭载的细胞毒性药物送给癌细胞 你的三阴，真的三阴吗? 虽然说三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，但阴性并不意味着完全不表达这些分子。比如说HER2，只有免疫组化评分达到3+才被视为阳性，1+和2+的低表达患者只是因为使用曲妥珠单抗等传统HER2靶向疗法效果不佳，才被视为阴性。 但最近，一款HER2靶向的ADC药物DS-8201挑战了HER2的阳性标准。在包括45%TNBC患者的HER2低表达患者中，DS-8201相比医生选择的化疗，将中位无进展生存期从5.1个月提高到9.9个月，中位总生存期从16.8个月延长到23.4个月，首次让HER2低表达患者也能从HER2靶向治疗中获益。 在HR阴性乳腺癌中，有22.5%为HER2低表达，原先被视为TNBC 此外，通过雄激素受体、PI3K、EGFR等靶点治疗TNBC的研究也都取得了一定的成果。大红大紫的免疫治疗虽说在TNBC中一路走的磕磕绊绊，多个适应症获批又被撤回，但K药联合化疗在PD-L1阳性的小部分患者中还是有不错的效果。 希望将来能有更多更有效的TNBC疗法诞生。但也不要忘了，定期筛查，及时在早期发现肿瘤，才是乳腺癌防治的最佳法宝。  

近期，笔者从不同渠道接触了3例误入歧途的肿瘤病友，有一个相似之处，那就是：接受了无谓甚至错误的外科手术。这三个案例很有代表性，本文在保护患者隐私的前提下，做一个简单的分享和述评。 【案例一】 一个六十多岁的中老年男性患者，通过胃镜、CT等检查已经基本明确是一个晚期胃癌，合并有腹膜种植性转移以及腹腔多发淋巴结转移（其中几颗肿大淋巴结压迫了胆总管，导致胆汁引流不畅，病人表现为黄疸和肝功能异常）。 就是这样一个晚期复杂的胃癌患者，当地医院居然马不停蹄地做了手术，把部分胃切了，同时取了几个腹壁结节送病理，然后腹腔依然残留大量的转移淋巴结，患者黄疸、肝功能异常并未解决，而且从2021年11月2号手术到2021年11月20日患者出院时还新增了肺部感染等一系列手术并发症。   这样一种针对晚期癌症患者实施的野蛮手术，在大城市的顶尖三甲医院已经很少见，但是在国内众多的基层医院依然时不时发生。 这样一种危险的情况，甚至让时任上海瑞金医院院长、胃癌领域全国顶尖外科教授朱正刚教授痛心疾首，多次在多个场合呼吁“晚期胃癌患者别开刀，开一个死一个”。   四五年过去了，朱院长的大声疾呼，依然没有抵挡住国内基层医院针对晚期癌症患者盲目的手术，依然没有彻底阻止掉广大肿瘤病友及其家属对开刀的盲目追求。 不少病友错误地认为任何时候，开刀把肿瘤切掉一定对缓解病情有好处；反过来，如果医生不愿意给肿瘤病人开刀，那就意味着自己已经无可救药、只能等死了。 正是这种极端错误却根深蒂固的观念，影响着为数众多的肿瘤病人，同时也毒害这一小部分外科医生，从而时不时能遇到晚期癌症患者胡乱开刀，结果造成不可收拾的局面。 【案例二】 某局部晚期胆管癌病友，由于黄疸就诊于基层医院，查了腹部CT初步判断为肝门部胆管癌。在尚未完善其他检查（比如全身影像学检查、心肺功能评估等等）的情况下，家属心急如焚，当即要求当地医院给患者开刀。 主管医生建议转上级医院进一步检查后再做决定，家属带着病人的资料到了某三甲医院就诊，医生建议病人来院完全全面评估，然后根据结果再安排治疗，并坦承告知整个过程大约需要2-3周左右的时间。 病人和家属更加焦虑暴躁，不断联系各路朋友和朋友的朋友，终于遇到“好心人”，牵线联系了某三甲医院的大牌教授次日就到患者所在的基层医院，实施了手术。 手术治疗后1周，就出现了严重的胆瘘、胰瘘，高烧不退，痛苦万分。此后辗转多家医院，不间断地处理手术并发症，效果不佳，最终在手术后2个多月不到，由于多器官衰竭和感染性休克含恨离世。 “磨刀不误砍柴工”、“心急吃不了热豆腐”，不少的确适合手术治疗的病人，由于太过心急，尚未完善全身检查和手术前的准备工作，仓促上台，也是酿成悲剧的高危因素。这类案例，数不胜数，但依然很难改变国内肿瘤病友“恨不得当天就开刀”的急迫心理。 【案例三】 第三个案例，是近年来免疫治疗如火如荼推进后，随之而来的一种现象。那就是外科医生的胆子越来越大，一部分原本不可手术的局部晚期（通常是3期）实体瘤（比如肺癌、食管癌、肝癌等）患者，近年来外科医生会鼓励病人先试一试免疫治疗联合化疗（称之为新辅助免疫治疗或者说转化性治疗），若干个疗程的免疫治疗联合化疗打下去以后，肿瘤如果缩小了、降期了，然后就转变成可以开刀的患者，这时候再给病人做外科手术，彻底切除肿瘤，这样一来自然是皆大欢喜、患者千恩万谢。 但是，外科医生没有告诉病人或者病人及其家属并未引起重视的另一种情况是，原本就不可手术的3期实体瘤患者，接受了免疫联合化疗后，肿瘤不仅没有缩小反而增大增多了，从而不仅变得更加不能手术，甚至彻底变成了4期，大多不再适合接受根治性放化疗了，从原本具有一定治愈可能性的3期彻底变成了几乎不可治愈的4期，这就是“偷鸡不成蚀把米”、“聪明反被聪明误”了。 事实上，目前对于绝大多数实体瘤而言，即使是免疫联合化疗，有效率依然徘徊在50%左右。言外之意，对于一开始不可手术的3期癌症患者，如果先接受了所谓的新辅助免疫联合化疗，大约有一半左右的可能性，肿瘤并不会缩小，甚至是反而增大增多的，这种风险性一定要提前高度重视（当然，一部分喜欢拿自己和亲人的生命来赌博的病友，另当别论）。 此外，对于相当一部分癌种（比如食管癌、肺癌），局部晚期（3期）的病人，接受手术切除和根治性放化疗，本身疗效就是相当的，治愈率本来就是相似的——也就是说，一个局部晚期的肺癌、食管癌患者， 如果一开始就选择了根治性放化疗，那么他能获得的疗效本来就已经和新辅助治疗后再手术所能获得的疗效是一样的。 这部分病友，又何必一定要去冒着新辅助治疗后万一肿瘤不退缩反而进展为4期不可治愈的风险呢？ 下图展示了国内外截止目前开展的多项大型多中心3期临床试验，对比手术和放化疗，治疗3期肺癌患者的疗效和生存期，无一例外，两者其实是没有统计学差异的（EORTC08941研究中，放化疗组中位生存期17.5个月，数字上还比手术组的16.4个月更长；ESPATUE研究中，放化疗组的5年生存率44%，数字上也比手术组的40%，更高。当然，两者均无统计学差异）。 那么，执着于风险更高甚至有一半可能性变成4期风险的所谓“新辅助治疗”，意义又有多大呢？归根结底，还是中国病人普遍迷信外科手术。 综上所述： ● 早期癌症，不急于开刀（做好充分的术前评估和术前检查）； ● 中晚期癌症，不执着于开刀（大多数癌种，3期患者，手术和根治性放化疗，疗效是一样的）； ● 晚期癌症，不盲目开刀（绝大多数时候，外科手术对晚期癌症患者没有好处，甚至有害）。  

截止到目前，手术依然是绝大多数实体瘤患者走向治愈最可靠的治疗手段。不过，为了降低术后复发和转移的风险，一部分肿瘤较大、合并淋巴结扩散、具有其他高危因素的病友，除了手术，还需要接受包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的药物治疗进行巩固，药物和手术互相配合，是多数早中期实体瘤患者最常用的根治性手段。   药物治疗和手术互相配合，从时间顺序上看，有两种模式：   ● 先手术，然后再安排药物巩固，这是最经典的辅助治疗模式；   ● 另一种模式是，先药物治疗一段时间，然后再安排手术，至于是否还需要在手术治疗之后追加一段时间药物治疗，则根据具体情况再定，这就是近年来逐步兴起并且在各大肿瘤里越来越获得认可和推广的新辅助治疗模式。   辅助治疗vs新辅助治疗，哪个更好，一直以来是争议的焦点。   在历史最悠久的化疗时代，新辅助化疗和辅助化疗，似乎在疗效和患者生存期方面并未本质差异。新辅助化疗可以让一部分病人的肿瘤在手术之前就缩小、降期，从而降低手术难度，同时有利于保住重要器官的功能（比如声带的发声功能、肛门的功能等）；而辅助化疗，则迎合了绝大多数肿瘤患者急于获得根治性治疗、担心疾病万一进展失去治愈机会的普遍心理。   因此，在化疗时代，辅助治疗和新辅助治疗，并未有明确的优劣，基本是平分秋色，根据患者的具体情况和病人的主观偏好，进行选择。下图显示，在早期非小细胞肺癌中，新辅助化疗和辅助化疗，并无生存差异。   最近几年，免疫治疗方兴未艾，手术前的新辅助免疫治疗和手术后的辅助免疫治疗，都已经在部分实体瘤（如恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、肾癌等）中获得成功。 不过，免疫治疗到底是手术前使用还是手术后使用，各自的利弊如何，再一次激起了病友和学术界的争论和研究。 和化疗不同的是，PD-1抗体等免疫治疗依赖于病人自身的免疫系统来抗癌，因此越来越多的专家倾向于认为手术前的新辅助免疫治疗可能会有更好的疗效。 主要的理由有三点： ○ 首先，手术前的病人没有经受手术的打击，整体的体力体能、生活状态等更接近正常人，全身的免疫系统也更接近正常状态，因此手术前使用免疫治疗，更有机会激活强大的抗癌免疫反应； ○ 其次，免疫系统的激活需要有足够多的肿瘤抗原的刺激，手术前使用免疫治疗，这时候肿瘤还在患者身体里，相比于手术切除后的状态，可以释放明显更多的肿瘤抗原，从而理论上预测可以有更强大的抗癌免疫反应； ○ 最后，手术前使用免疫治疗，手术后的病理报告可以准确提示这个病人对免疫治疗的敏感性，如果的确很敏感，后续可以继续使用一段时间进行巩固，如果压根是无效的，后续可能就需要更换药物，这也是相比于手术后辅助使用一大优势。 以上就是新辅助免疫治疗相比于辅助免疫治疗，可能有优势的理论分析。那么，实际上是否如此呢？ 近日，欧洲临床肿瘤学会议上一项2期临床试验给出了第一份头对头比较的随机对照临床试验数据提示：新辅助免疫治疗，的确更好。IIIB-IV期潜在可切除的恶性黑色素瘤患者共313人，1:1随机分组，一组先接受3个疗程的PD-1抗体K药治疗，然后手术，手术后再安排15个疗程的K药巩固治疗；另一组先手术，手术后接受18个疗程的K药巩固治疗。 结果显示：新辅助免疫治疗组，虽然只接受了3个疗程的K药，手术切下来以后，有21%的病人已经实现病理学意义上的癌细胞完全消失，绝大多数病人影像学片子上也可以看到肿瘤缩小——这样一个短期疗效，令人惊艳。而生存期方面，新辅助免疫治疗组相比于免疫治疗组，明显更长；新辅助免疫治疗组的疾病复发风险可以下降41%，2年的无疾病复发进展生成率可以从49%提高到72%。 这样一个结果，多少是与中国老百姓普遍的想法相违背的，中国大多数老百姓对肿瘤治疗的偏见是这样的：治疗癌症最好的办法只有手术，能手术尽量且尽快安排手术——居然要在手术之前安排药物治疗等其他治疗手段，万一这些治疗无效，导致肿瘤反而增大、扩散了怎么办，岂不是自己害自己；肿瘤留在身体里一天，就多增加扩散转移的风险，这怎么能忍，半夜起来也要把手术做掉。 不过，这几年随着新辅助治疗在直肠癌、食管癌、头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌等众多实体瘤种广泛推广，越来越多的专家推崇新进行（放）化疗等新辅助治疗，然后再开刀这样一种新型的抗癌安排；甚至在局部晚期直肠癌患者中，越来越多的专家和病友开始接受和推广所谓的“全新辅助治疗”这种模式，也就是原本打算放在手术后安排的化疗等药物治疗，全部挪到手术前来做（比如上述恶黑的研究中，新辅助免疫治疗组，其实是术前做3个疗效的K药，术后还有15个疗程的K药；如果效仿直肠癌里的全新辅助治疗的模式，就应该把18个疗程的K药治疗全部提到手术之前来进行）。 最新的一项包含323名局部晚期低位直肠癌患者的II期临床试验显示：在手术之前，把传统意义上需要做的放化疗，全部做完，然后再安排手术，可以让50%的原本无法保住肛门的病人保住肛门，并且取得3年无疾病复发进展生存率高达76%的高规格数据。 综上所述，对于一部分局部晚期（部分II-III期）的实体瘤患者，在手术之前做一下新辅助治疗，尤其是新辅助免疫（免疫联合化疗），往往可以达到更高的疗效，是未来值得大规模推广的抗癌新风尚。 参考文献： [1]. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 […]

免疫治疗早用早好，这个“早”要早到什么程度？是在疾病早期应用就可以了，还是哪怕是早期疾病也要尽量早用免疫治疗？   近日ESMO大会上，MD安德森癌症中心的S. Patel等人的一项研究给出了答案：越早越好。仅仅是将黑色素瘤患者手术后共18剂次K药治疗中的3剂次挪到手术之前，就可以将患者发生不良事件的风险降低42%，死亡风险降低37%[1]。      行军打仗要讲天时地利人和，治病也是如此。   比如说免疫治疗，它需要调动患者自身的免疫力，如果用的太晚，患者的身体状况已经在疾病折磨下大幅下降，免疫力本就不强，哪怕用上了免疫治疗也不一定能把患者的免疫功能调动起来。   正因如此，免疫治疗的应用时机自诞生以来不断提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于晚期患者的一线治疗，再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。   近日ESMO年会上公布的S1801研究就再次位免疫治疗的及时应用添一力证。   这一研究一共纳入了313名准备接受手术的IIB~IV期黑色素瘤患者，分为两组： ● 辅助治疗组159人，直接进行手术，术后使用18剂K药； ● 新辅助治疗组154人，先使用3剂K药再进行手术，术后再使用15剂K药。   研究中两组患者都总共接受18剂次的K药治疗，但疗效却完全不同。   中位随访14.7个月后，辅助治疗组中有51%的患者在2年内发生了复发、死亡或者无法按计划接受治疗等不良事件，而新辅助治疗组中只有28%的患者在2年内发生了这些事件。相比于辅助治疗，新辅助治疗让患者出现不良事件的风险降低了42%，死亡风险降低了37%。     具体而言，截止到手术完成时，新辅助治疗组和辅助治疗组分别发生了14例和20例不良事件，差距并不大。而术后的辅助治疗阶段两组分别发生了24例和47例不良事件，差异明显。术前的新辅助治疗不但不会增加术前发生不良事件的风险，反而大幅减少了术后的不良事件。   Patel博士表示：“根据S1801的研究结果，高危黑色素瘤患者应在手术前开始免疫治疗，以在大部分黑色素瘤和抗肿瘤T细胞完好无损的情况下产生免疫反应。未来的研究可以探索手术和辅助治疗的降级策略，以及对新辅助治疗无反应的患者的治疗方法。”     参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801  

原发灶较大或已经合并区域淋巴结转移的肿瘤，就是所谓局部晚期肿瘤。这是一类非常特殊的肿瘤病人： ● 一来，局部晚期并不是真正的Ⅳ期，通过积极合理的综合治疗，依然可以让相当一部分病友获得根治； ● 二来，局部晚期并不是早期，很难通过单纯的、鲁莽的外科手术就彻底实现根治。 因此，对于绝大多数局部晚期实体瘤而言，目前通行的做法是手术、放疗、化疗有机组合，做一个最适合病情的综合治疗。 比如局部晚期食管癌、头颈部鳞癌、直肠癌，目前的标准治疗是先接受一段时间的放化疗，然后再手术； 而局部晚期非小细胞肺癌，通常的做法是先接受一段时间的化疗，然后手术，手术后酌情安排辅助放疗。 不过，随着PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗的不断兴起，越来越多的外科医生开始尝试“新辅助免疫联合化疗”，也就是在手术前安排若干个（一般是2-4个不等）疗程的免疫治疗联合化疗，等肿瘤明显退缩后，再安排手术。 比如CheckMate-816研究中，PD-1抗体O药联合化疗，相比于单独的化疗，可以让病理完全缓解率提高近10倍（24% vs 2.2%），详情参考：势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来！ 正当免疫治疗和化疗打的火热的时候，放疗科医生不干了，纷纷站出来呼吁：放疗也可以增加免疫治疗敏感性，而且手术前接受新辅助免疫联合放疗，可以让病理完全缓解率再提高一个数量级。 比如近日美国排名第一的癌症中心（MD.安德森癌症中心）胸部肿瘤放疗科主任、华裔教授张玉蛟，就在微博上呼吁，要重视放疗联合免疫治疗的临床价值和治疗优势。 张教授说了这么多，到底新辅助免疫联合放疗，临床试验数据怎么样呢？这里给大家举4个例子。 01 局部晚期头颈部鳞癌   一项前瞻性临床试验显示，在手术前先接受一段为期1周内的立体定向放疗（40Gy分5次或者24Gy分3次）联合PD-1抗体O药，然后安排手术，21位患者入组尝试。 手术病理学检查显示：90%的患者已经实现病理学完全缓解，也就是癌细胞完全消失——疗效数据惊人，以下是1个典型的成功案例。 02 局部晚期肠癌 27位病友入组，接受为期1周的立体定向放疗（5Gy*5次）然后接受2个疗程的免疫联合化疗，然后手术。 结果显示：13位患者癌细胞完全消失，其中包括12位患者是微卫星稳定型（原本认为是对免疫治疗单药抵抗）。 典型的成功病理显示：手术前的免疫联合放化疗，已经让肿瘤在核磁共振、肠镜上几乎消失，手术切下来的标本上肉眼看不出肿瘤，显微镜下仔细查看，也是癌细胞完全消失，疗效非常不错。 03 局部晚期食管癌 20位受试者接受了新辅助免疫联合放化疗，用的是PD-1抗体K药，联合一个低剂量放疗（1.8Gy一次，23次；根治性剂量应该是1.8Gy一次，至少做28-34次）；新辅助免疫联合放化疗后，安排手术。 结果显示：55.6%的患者，已经是病理学完全缓解。这样一个病理学完全缓解率远高于单纯的免疫联合化疗（大约在20%-30%）、甚至也高于放疗联合化疗（大约在30-40%）。因此，目前国内外正在开展多项新辅助免疫联合放化疗，用于治疗局部晚期食管癌的3期临床试验。 04 非小细胞肺癌   这是一项发表在《柳叶刀.肿瘤学》上的学术界瞩目的明星研究。60名早中期非小细胞肺癌患者，随机分成2组，一组接受新辅助免疫治疗（PD-L1抗体I药），一组接受新辅助免疫（也是I药）联合放疗（用的是立体定向放疗）。 结果显示：免疫联合放疗这一组，病理学主要缓解率明显提高，从6.7%提高到了53.3%，更重要的是新辅助免疫联合放疗这一组，有50%的患者实现的是病理学完全缓解、完全看不到癌细胞。这样一个II期随机对照临床试验，初步显示出了放疗加入可以增添的抗癌活力。 综上所述，对于局部晚期实体瘤，或许并不急着开刀，可以考虑尝试免疫联合放疗（放化疗），其中半数以上的患者有机会实现病理学完全缓解，这部分病友未来如果有办法通过各类影像学和ctDNA技术提前预判，甚至可以豁免手术，何乐而不为呢。   参考文献： [1]. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally […]

对于很多膀胱癌患友来说，术后要【挂尿袋】的生活，都是不愿多谈的痛苦经历。   而对从没挂过【尿袋】的人来说，【尿袋】只是个不痛不痒的名词，直到真正与之相伴，才感觉生活完全变了模样，从此往后，要与敏感、羞耻、孤僻等这些糟糕的状态相伴，然后一个个的握手言和。   1 有人倔强 宁愿拒绝手术，也要【保膀胱】   不幸确诊浸润性高级别膀胱癌的王先生在做了无数次的心理建设后，仍然过不去心里那道坎，“你能想象要挂着尿袋和别人谈生意么？挂着尿袋和朋友聚会？挂着尿袋跟女儿游泳？挂着尿袋和妻子旅游？我真的无法接受！”顾虑再三的王先生，在确诊后数月后仍然无法“痛下决心”就这么把膀胱切了。   王先生所害怕的【切一刀】——叫做根治性膀胱切除术（RC），是肌层浸润性膀胱癌以及灌注治疗失败/多次复发的非肌层浸润性膀胱癌最常用的治疗方案之一。从名字中就能感觉到，这种治疗方式干净彻底，但创伤大、并发症多、严重影响生活质量。   如果把膀胱全切了，患者需要终身挂尿袋，术后基本上无法进行跑步、游泳、打球等剧烈运动。而且，时间长了，患者身上难免散发出难闻的味道，使患者在各种场合感到尴尬自卑，尊严受到严重影响，特别是对于社交要求较高的年轻患者，这种治疗方式让他们望而却步。     因此，对这些患者来说，寻找“一刀切”之外的、既能“控制肿瘤”又能“保住尊严”的治疗方式显得尤为重要。   2 保膀胱的“中国共识”发布   2022年3月，中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》（以下简称《共识》）在中华肿瘤杂志发表。     《共识》根据国内外循证医学依据，结合目前中国膀胱癌保膀胱治疗的临床实践与应用经验，重点探讨了包括保膀胱治疗的患者选择、治疗方案、随访监测以及保膀胱治疗复发后的方案选择等。《共识》中明确指出：   【1】保膀胱治疗需要具体情况具体分析，综合考虑患者因素和肿瘤因素进行患者选择。具体如下: 点击图片放大查看   【2】从疗效来看，对于符合条件的患者，保膀胱治疗的长期疗效并不劣于根治性膀胱切除，而在维持患者精神、心理和社会功能方面具有优势。已报道的荟萃分析和研究表明，保膀胱综合治疗相较于传统膀胱根治性切除术，可在保证生存的同时明显改善患者的生活质量。   【3】如果保膀胱后复发，患者仍可以选择根治性膀胱切除或者TURBT联合膀胱灌注等治疗方式，不影响后续治疗。 3 保膀胱究竟怎么保？   在《共识》中，针对肌层浸润性膀胱癌和非肌层浸润性膀胱癌患者，给出了不同的保膀胱方案。   针对肌层浸润性膀胱癌患者，方案分为3种： 第一种，TMT——【三联保膀胱治疗】，即①TURBT（最大化的经尿道膀胱肿瘤电切术）+②系统化疗+③局部放疗。TMT是目前循证证据最充分的保膀胱治疗方案，但大家也要提前了解，TMT对患者依从性要求高，需要多次去医院进行不同的治疗和检查，所在医院也需要有相关的治疗体系和经验，费用也相对昂贵。 第二种，TURBT联合化疗。治疗步骤相对上面简化，但对于合适的患者、化疗方案和周期需要MDT团队进一步讨论。 第三种，基于新辅助治疗的保膀胱方案。即在切除膀胱之前，先尝试化疗或化疗联合免疫治疗缩小肿瘤以降低分期，甚至实现肿瘤完全消失（cT0），然后再进行保留膀胱的综合治疗。这种方案可以进一步提高病理上完全缓解率和降期率，即便肿瘤没有完全消失或仍需要切除膀胱，在术前降期对患者的预后及无复发生存时间的延长仍有积极作用！ 针对灌注治疗失败/多次复发的非肌层浸润性膀胱癌患者： 若选择保膀胱治疗，最大化TURBT是主要的手术治疗措施，不过术后需要进行辅助治疗，包括膀胱内灌注化疗药物或者进行PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗。 4 免疫治疗正成为保膀胱的新武器 近几年，随着PD-1/PD-L1药物的崛起，免疫治疗已经在多种癌症中展示了优秀的临床数据，也在上文保膀胱的《共识》中也多次被提到，尤其是针对肌层浸润性膀胱癌患者的新辅助治疗中，通过免疫联合治疗将肿瘤缩小，降低分期，甚至使肿瘤完全消失。   比如，在今年的ASCO年会——世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，发布了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合传统GC化疗方案（吉西他滨+顺铂）新辅助治疗膀胱尿路上皮癌患者的中期分析结果。   结果显示，经过新辅助治疗的患者（分期为cT2-T4aN0M0），病理完全缓解率pCR高达54.5%，降期率达77.3%，相较于过往同类型研究，病理降期率数据出众。这意味着替雷利珠单抗联合化疗的新辅助方案可以使更多的膀胱癌病人有机会保住膀胱，同时不影响生存时间，还有更好的生活质量！     另一项研究（TRUCE-01）则评估了在最大限度TURBT或根治性手术前，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇进行新辅助治疗的效果。   保膀胱亚组分析结果显示，经新辅助治疗后共13例CR患者及9例PR患者接受了cTURBT手术，1年无复发生存率为82%，该研究进一步支持新辅助治疗后出现影像学CR或PR的患者是保留膀胱的首选，这种治疗方案还能大大缩短患者住院周期和时间。   […]

3月4日，FDA批准了首个非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案[1]。免疫治疗药物纳武单抗（O药）获批与铂类双药化疗联合用于成年可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。   本次O药新辅助治疗获批所依据的是CheckMate-816试验。这一试验中，在IB~IIIA期的非小细胞肺癌患者的新辅助治疗中添加O药，让患者在手术时的病理完全缓解率从2.2%提高到了24%，中位无事件生存期也从20.8个月延长到了31.6个月。 在癌症的治疗中，有一条颠扑不破的原则——早发现，早诊断，早治疗。发现得早，肿瘤还没有转移，异质性也低，很容易在治疗中一网打尽。而要是发现的晚了，肿瘤已经转移到全身各处，无法手术不说，肿瘤的异质性也会更高，在全身治疗中更容易留下漏网之鱼，造成肿瘤复发。 而对于免疫治疗来说，早发现早治疗就更重要了。因为以PD-1抑制剂的免疫治疗药物并非直接去杀伤癌细胞，而是要调动人体的免疫系统。相比化疗等传统疗法，免疫治疗的效果更为依赖患者自身的状态。 特别是为了逃避人体的免疫监视，肿瘤除了在内部形成免疫抑制微环境外，还会分泌具有免疫抑制作用的外泌体[2]。尤其到了晚期，这些外泌体可以抑制全身免疫细胞的功能，甚至诱导其凋亡，还会把成熟的T细胞“囚禁”在骨髓之中[3]。 种种因素作用下，晚期癌症患者的免疫力常常很差，哪怕有了PD-1抑制剂的帮助，也难以对抗肿瘤。 因此，免疫治疗的应用时机也是不断地提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于手术后的辅助治疗，再到用于术前的新辅助治疗，免疫治疗的效果越来越好。 就拿本次获批所依据的CheckMate-816试验来说。这一试验招募了358名IB~IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分配每3周接受一次铂类双药化疗或O药联合化疗，最多接受3个周期的治疗，之后接受手术。 手术时，使用O药进行新辅助治疗的效果就已经显现出来。在仅使用化疗的患者中，病理完全缓解率只有2.2%，而O药联合化疗的患者中有24%达到了病理完全缓解，病理完全缓解率足足高了一个数量级。 O药联合化疗的病理完全缓解率显著高于化疗 O药联合化疗组病理完全缓解率的优势也转化成了无事件生存期的优势。随访中，O药联合化疗组的中位无事件生存期达到了31.6个月，而化疗组只有20.8个月。相比铂类双药化疗，O药的加入让患者出现死亡、病情进展、改变治疗方案、严重副作用等不良事件的风险降低了37%。 而且早期患者身体条件较好，对不良反应的耐受能力也较强，研究中O药的加入并没有带来不可控的不良反应。两组患者在手术延迟或取消的频率、术后住院时间和手术并发症发生率上都十分相似。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung [2]. Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and isassociated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386. [3]. ChongsathidkietP, Jackson C, Koyama S, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in […]

肺癌是我国恶性肿瘤死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。新辅助治疗后手术切除是局部进展NSCLC患者的重要治疗方法。 新辅助治疗能够减轻手术前肿瘤负荷，清除血液内的肿瘤细胞；同时减少术后复发和降低转移，改善预后。 然而，目前临床常用基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评分法，暂无较为完善可行的病理学评估方法。且在临床实践中，RECIST评分与病理学评估结果存在不一致性。 随着NSCLC新辅助治疗的进展，与疗效和预后密切相关的病理反应评估得到广泛应用，但需要进一步规范化。为临床进一步治疗和预后预测提供可靠依据，由病理医师和临床医师共同制定《NSCLC新辅助治疗疗效病理评估专家共识（2021版）》。医学界病理频道特整理重点，以飨读者。 一 NSCLC新辅助治疗病理反应评估的临床意义 1.目前新辅助治疗主要包括新辅助化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗及各种联合治疗方案； 2.新辅助化疗后手术标本的组织病理学改变评估： 主要表现为不同程度的肿瘤细胞消退、坏死和间质改变（主要包括纤维化和炎性病变）；   已被证实可以有效预测患者生存期。 3.新辅助免疫治疗后病理学评估展现出重要地位（影像学“假性进展”现象的存在）；   总之，新辅助治疗后的病理学评估可以更精准、快速的预测预后。 二 NSCLC新辅助治疗病理反应评估应重点关注的临床病理信息 病理医师重点关注的信息如下： 患者相关的临床信息；   标本取材；   显微镜下病理反应评估（包括原始瘤床及淋巴结评估）；   病理分期及新辅助治疗后规范化病例报告模板；   关注新辅助治疗后的组织病理学特征。 作为病理医师，不仅要关注病理信息，还要重视患者相关的临床信息。 三 新辅助治疗后肺癌手术标本的临床信息 临床医师在病理申请单上需提供以下信息： 患者是否进行过新辅助治疗；   新辅助治疗方案（包括用药方案、治疗周期数及末次给药日期）；   与治疗相关的肺炎史、结核、肺间质纤维化等病史；   治疗前的组织学诊断，原始肿瘤位置、大小及手术类型；   新辅助治疗疗效的临床和影像学评估结果。 临床与病理通力合作，才能更好地为患者服务！！！ 以下是本共识的重要内容： 四 新辅助治疗后肺癌手术标本的取材 1、辨认瘤床 概念：“瘤床”是指治疗前原始肿瘤所在的部位；   可通过辨认胸膜皱缩区和触诊标本寻找瘤床；   找到瘤床后，需尽量沿瘤床最大切面切开，并建议在标本新鲜状态下测量瘤床的大小。 但实际工作中，存在瘤床辨认困难的情况，具体如下： 原始肿瘤较小，当治疗反应接近显著病理缓解（MPR）或完全病理缓解（CPR）时，通过肉眼观察或触诊辨认困难； 新辅助治疗后，将周围肺组织内局限性反应性病灶误认为瘤床； 有时中央型鳞状细胞癌达到CPR时，可仅表现为支气管内局限性瘢痕。 因此，特别强调： 送检标本前临床医师可用缝线标记肿瘤位置，并告知病理医师标记意义； […]

近日，顶级期刊NEJM上公布了早期三阴乳腺癌使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果[1]：在中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，仅使用化疗的患者为76.8%。 相比仅使用化疗，K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。 三阴乳腺癌是乳腺癌中的“大魔王”。虽然乳腺癌整体的5年生存率已经达到了90%左右[2]，但哪怕是早期的三阴乳腺癌，5年生存率也只有77%[3]。 在2019年3月，FDA批准了免疫治疗药物T药用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗。20年11月，K药也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌。免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的一类重要方法（参考：星火燎原，免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌）。 当然，我们知道，免疫治疗要调动患者自身的免疫力，用得越早，患者自身越好，免疫力越强，就越容易获得更好的疗效。如果三阴乳腺癌患者能在疾病早期就用上免疫治疗，应当会有更好的疗效。 Keynote-522试验就测试了在三阴乳腺癌患者中早期应用免疫治疗药物K药的效果。研究一共招募了1174名II期或III期的三阴乳腺癌患者，其中784人被分配进入K药联合化疗组，390被分配进入化疗组。 K药联合化疗组患者要先接受一个或两个周期的K药联合化疗的新辅助治疗，之首接受根治性手术，术后继续使用K药做辅助治疗。而化疗组在新辅助治疗阶段仅使用化疗，而术后辅助治疗阶段只使用安慰剂。 在2020年2月的第一次中期分析中，K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%，显著高于化疗组的51.2%[4]。这样的病理完全缓解优势能否带来患者的生存获益呢？ 在中位随访39.1个月时，K药联合化疗组的123位患者（15.7%）和化疗组的93位患者（23.8%）死亡或发生了病情进展无法手术、局部或远处复发、第二原发性癌症等临床不良事件，两组的3年无事件生存率分别为84.5%和76.8%。 在新辅助治疗和辅助治疗阶段加入K药，让早期三阴乳腺癌患者死亡或出现上述临床不良事件的风险降低了37%。 K药的加入显著增加了患者的3年无事件生存率 此次分析时，K药联合化疗组和化疗组分别有80名（10.2%）和55名（14.1%）患者死亡，估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%，尚无显著差异。但随着随访的继续，两组间生存率的差异应当会逐渐显著。 安全性上，K药联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件，分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。 研究负责人Peter Schmid教授表示：“这意味着三阴乳腺癌的治愈率大幅提高。仅在美国，这一新疗法每年将能拯救1万人的生命。” 目前，FDA已批准K药与化疗联合用于早期高危三阴乳腺癌的新辅助治疗，并在术后单独用于辅助治疗。 参考文献： [1]. Schmid, P., etal. (2022). “Event-free Survival with Pembrolizumab in EarlyTriple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 386(6):556-567. [2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics,2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [3]. Sikov W M,Polley […]

癌症患者们的抗癌战场，有时候其实很像一场排兵布阵的战役。 何时要派出化疗的“急先锋”，何时要用上靶向治疗的“战场奇兵”，都颇有讲究。用对了策略，我们能大幅延长患者的生存期，甚至实现长期生存，而棋差一着，则可能满盘皆输。 一场战役中，出兵时机最为关键。古语有云：机不可失，时不再来。在合适的时间使用合适的药物是这场战役的制胜关键。 这几年，PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球，创造了无数奇迹，时不时被冠以“抗癌神药”的名头。如果把它放到抗癌战场上，则毫无疑问属于“一招制胜”的战略级武器。到底何时使用，很有可能左右了整场抗癌战役的胜负手。 对于这个问题，我们已经有了越来越多的临床数据来证明：PD-1抑制剂早用早好，而不是救命稻草！ 1 PD-1抑制剂K药首次获FDA批准治疗早期肾癌，降低复发风险32%！ 11月19日，PD-1抑制剂K药的研发企业默沙东宣布，美国FDA经批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，在手术治疗之后，治疗早期肾细胞癌患者。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，标志着PD-1抑制剂向早期癌症进军的步伐又向前迈进了一步。 此次PD-1抑制剂K药批准肾癌早期治疗是基于一项关键性3期临床试验的结果。试验结果显示：与安慰剂相比，K药将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。事实上，该临床早在今年ESMO大会上公布的数据就已经有了非常优异的疗效：K药在降低患者死亡风险方面也表现出良好的趋势，与安慰剂相比降低患者死亡风险46%。 2 PD-L1抑制剂T药获批用于早期非小细胞肺癌辅助治疗，降低复发风险34%！ 无独有偶，在更早一些的10月16日，PD-L1抑制剂T药的研发企业罗氏宣布，美国FDA批准其PD-L1抑制剂Tecentriq作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗II-IIIA期PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者。 此次PD-L1抑制剂T药批准PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌是基于一项3期临床试验（IMpower）的中期分析结果。试验结果显示，在II-IIIA期NSCLC患者中（PD-L1≥1%），在接受手术切除和含铂化疗之后，接受Tecentriq的治疗将疾病复发或死亡风险降低34%。 此次免疫治疗药物K药进军肾癌早期治疗、T药进军非小细胞肺癌的早期治疗又进一步拓宽了PD-1抑制剂“早用早好”的论断。就在今年，已经有多款免疫疗法得到FDA的批准，在治疗早期癌症，包括早期三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌和胃食管连接部癌、和非小细胞肺癌等方面都取得了进展。PD-1抑制剂“早用早好”已经成为一种趋势。 3 PD-1抑制剂O药联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 除了上述两个获批癌症早期治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以外，原本在早期非小细胞肺癌治疗上就已经取得优异成绩的PD-1抑制剂O药，又带来了新的好消息： O药的研发企业百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的无事件生存期得到了显著延长。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中。在该临床中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。 这项临床在今年4月公布了一项令人目瞪口呆的惊艳数据：与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 在此次的临床数据更新中，我们发现早期肺癌患者的无事件生存期也得到了大幅的提升。新的治疗方式进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！ 参考文献： [1]. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) as Adjuvant Therapy for Certain Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. Retrieved November 18, 2021, from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-therapy-for-certain-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/ [2]. US FDA approves Roche’s Tecentriq […]

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，大约6%的患者在确诊时已处于Ⅳ期，癌症已经发生转移，属于乳腺癌晚期。在过去的十几年中，由于全身治疗的进步，包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗，以及治疗方案的改进等，Ⅳ期乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。 对于Ⅳ期乳腺癌患者来讲，治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长生存期，其治疗方法也会依据激素受体和HER2状态有所区别。如雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）状态阳性的Ⅳ期乳腺癌患者，可进行内分泌治疗；激素受体阴性的患者，可选择化疗等。而手术切除原发性乳腺癌病灶，对确诊时即为Ⅳ期乳腺癌患者的生存获益，目前还不明确。   近日，一项发表于《外科肿瘤学年鉴》（Annals of Surgical Oncology）的研究显示，对于HER2和激素受体状态明确的Ⅳ期乳腺癌患者，进行手术治疗切除原发性乳腺癌病灶，与5年生存率提升相关；而且相比于辅助治疗，进行新辅助治疗的患者生存率提升更显著。   图片来源：123RF   辅助治疗通常是指在癌症主要治疗（例如手术）之后使用的全身药物治疗，如化疗、内分泌治疗、免疫治疗和靶向治疗等，以减少癌症复发风险。在手术切除原发性癌症病灶之后，仍有可能会残留微小的病灶或癌细胞，并且当前的检测方法也不能发现它们。此时，进行辅助治疗，将有助于杀死那些癌细胞。   新辅助治疗则是指在癌症主要治疗之前进行的化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等全身药物治疗。新辅助治疗不仅有助于将肿瘤缩小、及早杀灭看不见的转移癌细胞，降低复发风险；也有利于后续的手术、放疗等治疗。   在这项新研究中，研究人员对美国国家癌症数据库（NCDB）中的12838名女性受试者进行了分析，她们在确诊时均为Ⅳ期乳腺癌，已经发生转移；而且她们的HER2和激素受体状态等均已明确。激素受体包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。   研究人员统计了受试者的治疗方法，包括全身治疗、手术治疗、放疗，以及新辅助治疗和辅助治疗等，以及5年总生存期等信息。   图片来源：123RF   统计发现，51.8%（6649名）的受试者仅进行了单独全身治疗；22.6%（2906名）的受试者进行了全身治疗+放疗；13.2%（1689名）的受试者进行了全身治疗+手术治疗；12.4%（1594名）的受试者进行了三联疗法，即全身治疗+手术治疗+放疗。   调整年龄、种族、转移部位等因素影响后，研究人员发现，进行手术治疗的受试者，其5年生存率高于未进行手术治疗的受试者。   具体来看，仅进行手术治疗的受试者5年总生存率为21%，进行三联疗法的受试者5年总生存率为38%，死亡风险相对降低了36%；进行全身治疗+手术治疗的受试者，5年总生存率为32%，亡风险相对降低了28%。   同时研究人员还发现，在进行手术治疗的受试者中，接受新辅助治疗与更高的5年生存率相关。   在HER2阳性、进行手术治疗的受试者中，接受新辅助治疗和辅助治疗的受试者，5年总生存率为分别为55%和35%，接受新辅助治疗的受试者死亡风险降低了53%。而在HER2阴性、进行手术治疗的受试者中，接受新辅助治疗和辅助治疗的受试者，5年总生存率分别为34%和30%。   在不同激素受体状态、进行手术治疗的受试者中，研究人员也有相似的发现。   ▲不同激素受体状态受试者，进行新辅助治疗或辅助治疗的5年总生存率（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队）   研究人员分析，对于可以进行手术的患者来讲，进行手术切除乳腺癌原发灶有诸多益处，如有助于减少整体的癌症转移负荷；原发灶被认为是循环肿瘤细胞的来源，已有研究发现，切除原发灶与总生存期和无进展生存期密切相关；乳腺癌原发灶手术切除，可能会降低血管抑素水平，导致远处微转移血管生存，增加对化疗药物敏感性；可能逆转癌症诱导的T细胞抑制，促进抗体应答等。   由于该研究是观察性研究，只是显示了不同治疗方法、方案对Ⅳ期乳腺癌生存者的影响。而且研究也存在局限性，如未统计受试者的手术指征、不确定她们是否适合进行手术等，可能也会对研究结果产生影响。   研究通讯作者之一、宾夕法尼亚州立大学（The Pennsylvania State University）医学院Chan Shen博士认为：“对于已知激素受体和HER2状态的Ⅳ期乳腺癌患者，除了全身治疗之外，手术治疗可带来生存益处，对于ER阳性、PR阳性或HER2的患者，应在手术前考虑进行新辅助治疗。”   研究最后指出，随着新的治疗方法和全身治疗的进步，Ⅳ期乳腺癌患者的预后有了很大改善，应重新评估更积极的治疗策略的作用，包括手术切除原发癌。不过，鉴于乳腺癌本身以及患者个体的特殊性，乳腺癌的治疗应进行多学科评估，根据患者的健康状况、个人意愿等选择适合她们的治疗方案，切忌“一刀切”的治疗方法。  

根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。 日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。 截图来源：Nature Medicine 论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。 文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。 如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。 靶向药物用于辅助治疗 对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。 ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。 图片来源：123RF 有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。 免疫疗法用于更早期NSCLC 在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。 PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。 今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。 图片来源：123RF 免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。 不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。 目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。 肺癌研究的下一个目标：治愈 文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合； 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。 另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发： 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。 图片来源：123RF 目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。 研究通讯作者，耶鲁癌症中心Chris Boshoff博士表示，“使用合理的联合疗法来应对早期疾病、最大限度地根除肿瘤，可能会对NSCLC长期结局产生最大影响。”  

文章来源：汝爱一生     免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。近年来，K药、T药陆续获得FDA批准用于晚期三阴乳腺癌，昨日（7月27日），FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。但是在同一天（7月27日），罗氏已撤回其阿特珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。几家欢喜几家愁的画面感扑面而来~ KEYTRUDA K药治疗早期三阴乳腺癌PCR率近70%！   K药治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后以单药继续为术后辅助治疗的批准基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。 在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P = .00031）。此外，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案还将死亡风险降低了 28%（HR，0.72；95% CI，0.51-1.02；P = .03214），但是这一区别尚未达到统计显著水平，没有统计学意义。   在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = […]

文章来源：基因药物汇   2021年7月27日，FDA再次批准了派姆单抗的三阴性乳腺癌新适应症，分别用于辅助及新辅助治疗。其中包括联合化疗共同作为高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗方案，以及继续作为单药的术后辅助治疗方案。 该批准基于Ⅲ期KEYNOTE-522试验（NCT03036488）的数据。与原有的化疗方案相比，围术期的免疫辅助方案能够明显延长患者更加健康地生存的时间。   进一步提升手术效果！缓解率与时间均提升 Ⅲ期KEYNOTE-522试验额患者样本量非常大，共纳入多达1174例患者。 根据2020年公开的第一次中期分析结果，在派姆单抗方案的辅助之下，患者接受手术的病理学完全缓解率可以达到64.8%！直至治疗后3年时，接受派姆单抗方案治疗的患者中，仍有84.5%没有再受癌症的困扰。 手术有多重要？复发的三阴性乳腺癌治疗难度、疗效与其它类型的乳腺癌之间的差距相信大家都已经有所了解，而真正避免复发的最有效手段之一，是提升手术切除的效果，并且使术后无癌的时间更长。 新辅助治疗和辅助治疗是围手术期提升手术疗效的最好手段。最初，化疗被应用于这些治疗阶段，取得了比较出色的效果。如今免疫治疗的加入，让患者的疗效再提升一个台阶。   派姆单抗：从晚期到早期，免疫疗法狙击“最毒”乳腺癌 派姆单抗与三阴性乳腺癌之间的“对抗”早就已经展开。2020年11月14日，FDA批准了派姆单抗的晚期三阴性乳腺癌适应症，用于治疗局部复发、不可切除或转移性的三阴性乳腺癌患者，患者PD-L1表达阳性（CSP≥10）。 对于无法从激素及HER2抑制剂治疗中获益的三阴性乳腺癌患者来说，包括派姆单抗在内的免疫治疗药物，以及CDK4/6抑制剂、TROP-2抑制剂等新靶点新药的加入，才真正将这类“最毒”乳腺癌患者从“无药可用”的困境中拉了回来。   我们常说我们正在大踏步地走向乳腺癌的“无化疗时代”，底气的正是这些靶向药物、免疫药物、以及“生物导弹”抗体-药物偶联物（ADC）。我们期望能够看到更多的新药、好药走入临床，真正引领一个属于三阴性乳腺癌患者的“精准治疗时代”。   而一款药物的成功，通常也能够引领同靶点的新药投入这一适应症的研究之中。这意味着，患者将在不久的未来看到许多同类药物的临床试验甚至上市新闻，选择更加丰富。   希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”。 “汇”抗癌系列 患者与新药之间，只差这五步 参加临床试验前一定要了解的三件事 癌症发生率提升的原因有哪些？ “第一次”诊疗，将决定患者最终的生存期 你尝试过这些能让晚期癌症患者活5年、7年的药吗？ “治愈”还是“有效”，或者“临床缓解”？ *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。  

文章来源：国际肝胆资讯   PD-1/PD-L1单抗在肝癌的一二线治疗中取得了里程碑式的进展，为了更好的延长肝癌患者的生存期，免疫前移已成大趋势，PD-1/PD-L1单抗新辅助治疗已成时下热点。什么是新辅助治疗呢？就是在手术前使用的治疗方法，免疫新辅助不仅可以使肿瘤明显缩小，抑制肿瘤细胞生殖转移，还可以使患者的临床症状得到一定的改善，能够更好的接受手术治疗。但由于临床试验中观察到的令人失望的结果，暂时还没有系统性的治疗方案被批准用于HCC的新辅助治疗。  免疫疗法崛起， 从晚期肝癌转向早期肝癌治疗 自从首个免疫单药获批肝癌二线治疗后，免疫治疗在肝癌中的研究从未停止过。针对免疫单药在肝癌新辅助治疗中的研究也有数据披露：在一项开放标签、多队列IIa期研究中，评估了PD-1单抗Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 为了提高ICIs单药治疗的抗肿瘤活性，已经在转移性肝癌中研究了基于免疫的联合治疗。IMbrave150 III期试验强调了与单药索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗显著提高肝癌患者的生存获益。基于联合治疗在晚期肝癌患者中的优效性，研究人员考虑这一方案是否适用于早期肝癌患者的新辅助治疗。既往研究显示，靶向药物单药治疗的客观缓解率较低，而在免疫治疗中可获得更高的客观缓解。研究发现，高肿瘤负担的患者通常通过使用免疫治疗获得较低的临床获益；因此，早期疾病对ICIs反应的可能性更高。  多项研究数据证实， ICI-TKI新辅助治疗早期肝癌安全有效 01 纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗， 41.7%的患者获得病理完全缓解 在新诊断的HCC患者中，只有10-15%的人有可能接受治疗性切除，大多数接受切除的患者最终会复发。之前的系统性治疗包括索拉非尼，以及局部治疗，在围手术期并没有显示出益处。在一项研究中报道了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗对于可切除或局部晚期HCC患者的可行性和有效性。   研究人员进行了一项开放标签、单臂、I期研究，研究对象为可切除或局部晚期肝癌患者。患者接受卡博替尼40mg每日口服加纳武利尤单抗240mg每两周静脉滴注治疗8周，然后重新进行治疗并可能进行手术切除。研究纳入了15例患者，其中14例完成了新辅助治疗并进行了手术评估。试验达到了主要终点，没有患者经历与治疗相关的不良事件。在完成新辅助治疗的患者中，1例拒绝手术，1例无法不能切除，其余12例R0手术切除成功。5例切除的患者有完全病理反应，中位随访1年，4/5的病理应答者无复发。  02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切除的患者可参与辅助部分研究。   结果显示，16例患者(8例在A 组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移；使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出，通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果，造福更多肝癌患者。      参考资料 1.Tyrosine kinase inhibitors plus immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: an emerging option?   2.Yarchoan M, Zhu Q, Durham J, et […]

文章来源：汝爱一生   “降阶梯治疗”是近年来提出的一种全新的治疗策略，主要是通过去化疗来实现治疗优化，从而降低治疗强度，使治疗更安全。降阶梯治疗在HER2+早期乳腺癌领域开展的如火如荼，今年的2021 ASCO大会上公布了WSG-ADAPT-HER2+/HR-新的生物标志物和远期生存结果。HER2+治疗中是否可以只有双靶完全的去化疗呢？让我们一起来探讨一下吧~ HER2+强表达/非基底样肿瘤患者 更适合降阶梯治疗？ WSG-ADAPT研究中，134例患者按5:2随机分为帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（T）组（92例）和紫杉醇（Pac）+帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（T）组（42例）。有60%的患者的肿瘤为cT2-4, 42%为临床淋巴结阳性。 结果显示：12周双靶加单药化疗的标准治疗方案取得了非常优秀的pCR率，达到了90%；而去化疗单纯靶向治疗组（P+T）达到了一个耐人寻味的具有临床意义的pCR率34%。但是中位随访五年后，iDFS率、dDFS率和OS均没有看出显著的差异（趋势上有化疗组略好）。 研究者们发现无论是研究组还是对照组12周新辅助治疗后pCR（vs.非pCR）与iDFS的改善密切相关。达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 98%（95% CI，90%-100%），而未达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 82%（95% CI，69%-90%）（HR , 0.14; 95% CI, 0.03-0.64 ; P = .011)。 在69例pCR患者中，39例（56.5%）未接受术后化疗（P+T组：n=9, 29% vs P+T+Pac：n=30,79%）；在这些患者中，仅观察到1例（1.4%）远处复发。无化疗的P+T组中，在低HER2表达（IHC 1+/2+和FISH阳性）和/或PAM50基底样亚型的患者中均未观察到pCR（n=17,19%）。在总研究人群中，低HER2表达和/或无早期反应与更差的dDFS（P=0.029）和iDFS（P=0.068）密切相关。 此研究首次发现去化疗的新辅助靶向治疗的患者有机会取得良好的生存率，而此生存获益并非由术后辅助阶段追加化疗带来。这意味着在未来HER2+强表达/非基底样肿瘤的患者或许最有机会可以通过单纯靶向治疗获得生存获益，但是从90%的pCR率上，小编认为去化疗对目前来说还为时尚早。  动静结合：HR+患者强调早期通过 Ki67反应来优化后续治疗 本次2021 ASCO大会上还公布了前瞻性Ⅲ期WSG-ADAPT HR+/HER2-研究的部分研究结果。又有哪些HR+患者更适合去化疗方案呢？让我们一起来看看吧~ 内分泌治疗两周后研究者们发现，Ki67的表达是影响后续治疗预后的强预测因子。中位随访4.9年后，基线和内分泌治疗后仍然较高的Ki-67水平与较差的iDFS密切相关（均P＜0.001）；在CT队列中（n=2331），较高的RS、淋巴结状态和肿瘤大小与较差的iDFS相关。 RS＞25患者中（n=965），内分泌治疗后低ki67水平、N0状态和c/pT1状态与iDFS改善相关； 此研究证明动态观察内分泌治疗反应非常重要。通常患者较高的ki67水平会导致较差的治疗预后；反之，当患者基线RS评分较高时，如果内分泌治疗后可以获得较低的ki67水平同时伴有限的初始肿瘤负荷时，也可以通过去化疗方案来获得不错的生存获益。 无论是HR阳性，还是HER2阳性，都有一些有特殊特征的人群可以通过去化疗来获得长期的生存获益。相信在不久的未来，通过科学家们的不断努力和证实，一定可以实现去化疗的决策，造福更多患者。     参考资料 ASCO 2021 […]

一直以来，PD-1免疫治疗获批的适应症，主要是应用于全身广泛转移或者局部扩散的中晚期患者。这类患者原本传统的治疗手段主要是放化疗、靶向治疗，多数时候中位生存期有限、5年生存率偏低，加上PD-1免疫治疗后，生存期和5年生存率会有不同程度的升高。 但是由于此类患者整体的免疫功能偏差、肿瘤长期生长导致已经进化出较强的免疫逃逸功能，因此总体而言免疫治疗对于不加选择的中晚期实体瘤患者的治愈率提高有限。 相反，对于早中期实体瘤患者而言，由于肿瘤相对而言并不那么严重，机体的免疫系统被破坏的还没有那么厉害，肿瘤进化出来的免疫逃逸手段也还没有那么多样，因此早在十来年前，就有不少肿瘤免疫学家纷纷预言：将PD-1抗体、PD-L1抗体用于早中期实体瘤手术前的新辅助治疗或手术后的辅助治疗，或许疗效更好。 这一点，在恶性黑色素瘤上，最早获得了证实，截止目前PD-1抗体O药、K药均已获批用于中期恶性黑色素瘤手术后的辅助治疗，同时双免疫治疗用于高危恶性黑色素瘤患者手术后的辅助治疗，甚至可以将治愈率提高几倍。 不过，恶性黑色素瘤毕竟只是一个发病率不高的小癌种。近期，PD-1辅助治疗，在早中期肺癌、食管癌、肾癌等诸多实体瘤中，做出了成功的3期临床试验，预计将会在未来的半年、1年内成功上市，并改写治疗指南。 首先来说一下早中期（IB-IIIA）非小细胞肺癌，这部分患者原本最佳的术后辅助治疗是化疗（IA期肺癌，太早期了，手术后最佳治疗就是定期复查；而IIIB-IIIC期患者，在欧美国家，一般都是不做手术的，最佳治疗是放化疗联合PD-L1抗体巩固）。 去年，随着第三代EGFR靶向药奥希替尼辅助治疗的成功，对于有EGFR突变的患者，一部分医生开始将奥希替尼加入到了术后辅助治疗的套餐里（这一点，仍有巨大争议，因为一部分医生强烈欢迎靶向药用于手术后的辅助治疗，虽然可以推迟肿瘤复发，但是不能真正延长总生存期，不能真正提高治愈率）。 那么，对于EGFR突变阴性的IB-IIIA非小细胞肺癌患者，手术做完以后，最佳的术后辅助治疗，目前依然是化疗。在化疗结束以后，再增加一定时长的PD-1治疗，是否能明显延长生存期呢？ 即将在召开的美国临床肿瘤学大会上，PD-L1抗体T药首次给出了肯定的答复！ 1005名IB（原发灶大于4cm）-IIIA期的早中期非小细胞肺癌患者，完成辅助化疗之后，随机分组，实验组接受为期1年的T药辅助免疫治疗，对照组接受安慰剂治疗。 结果显示：在所有II-IIIA期患者中，为期1年的T药辅助免疫治疗，可以将疾病复发的风险降低21%，尤其是在那些PD-L1表达阳性的患者中，疾病复发的风险可降低34%。   不过，对于那些原发灶大于4cm的IB期患者，由于分期太早，疾病处于非常早期的阶段，患者自身留有的免疫系统就已经足以清除相当一部分肉眼不可见的残留肿瘤，治愈率已经相当高，因此再加上为期1年的T药辅助免疫治疗，似乎并不能带来额外的生存获益——这是截至目前，在早中期非小细胞肺癌辅助免疫治疗领域，获得的第一项成功的3期临床试验数据。 早前，PD-1抗体O药，用于局部晚期食管癌患者新辅助放化疗+手术治疗之后的巩固治疗，也得出了令人惊艳的结果。 794名新辅助放化疗后接受了根治性手术切除的局部晚期食管癌患者，2:1随机分组，实验组在手术后接受O药辅助治疗，对照组接受安慰剂对照。 结果显示：O药辅助免疫治疗，可以让中位无疾病进展生存时间翻倍，从11.0个月提高到22.4个月；更重要的是，从生存曲线中预估，这类局部晚期食管癌患者的临床治愈率（5年生存率）可以从30%左右提高到40%左右，大约能提高十个百分点。   正是基于上述亮眼的结果，2021年5月20日，美国FDA正式批准PD-1抗体O药用于新辅助放化疗后根治性手术后的局部晚期食管癌患者的进一步巩固治疗。   未来已来！各种早中期癌症患者手术后，不要再乱吃保健品、乱用偏方，或许辅助免疫治疗，更适合你——或许有辅助免疫治疗的临床试验正在招募受试者，或许辅助免疫治疗已经获批你所罹患的癌症。     参考文献： [1]. 2021ASCO#abstract 8500# [2]. AdjuvantNivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl J Med 2021;384:1191-203. [3]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-resected-esophageal-or-gej-cancer