PD-1/PD-L1病例

这一超高致死率的PD-1副作用,竟被风湿药治好了!

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世间万物皆有美中不足的缺陷,但这也并不意味着完全无解。

近年,以CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂,成为肿瘤治疗的新秀,对多种癌症尤其是肺癌的疗效尤其显著。以肺癌为例,对于PD-L1阳性表达≥50%且EGFR和ALK基因突变阴性的患者,一线采用PD-1/PD-L1单抗治疗可将一年总生存率OS从54%提高到70%,中位无进展生存期PFS提高了72%,严重不良反应发生率较化疗的53%低至27%。由于它们作用持久,副作用较小,逐渐成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。

但随着免疫检查点抑制剂的普及,由于细胞因子风暴引起的各种不良反应,勾起患者的焦虑和担忧,比如免疫性心肌炎。虽免疫检查点抑制剂很少引发心肌炎,不足1%患者会中招,可一旦中招,将面临并发肌炎和重症肌无力的风险,短期致死率高达50%左右。

 

 

为降低心肌炎的发生率和致死率,减少患者使用免疫检查点抑制剂的心理压力,许许多多的科研人员和医务人员一直致力于改善免疫检查点抑制剂副作用的治疗方案,寻找发生心肌炎后的有效解决办法。

近日,临床工作者将在实践中有效缓减免疫检查点抑制剂导致的心肌炎案例,发布于顶尖医学学术期刊——《新英格兰杂志》上。给广大病友传达了好消息,只要通过及时、果断、可行的临床处理,结局令人瑟瑟发抖的免疫性心肌炎也能得到有效控制和良好预后!

 

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第一例:K药引起心肌炎

采用阿仑单抗缓解

 

一名71岁的加拿大晚期黑色素瘤女性患者,接受了一线K药治疗两个周期后,出现呼吸急促和上眼皮下垂症状。医生对检查肌钙蛋白I和T水平,做了心脏磁共振成像,确诊她发生了免疫性心肌炎。雪上加霜的是,她的肌酸激酶、氨基转移酶和乙酰胆碱受体抗体水平异常高,肌电图结果也进一步证实她合并了心肌炎-重症肌无力综合征。

 

 

免疫性心肌炎如洪水猛兽,瞬间吞没了患者的勃勃生气。病情迅猛发展,开始出现呼吸衰竭,她只好接受插管,开始接受高强度的甲基强的松龙(一种作用强劲的消炎及免疫抑制的糖皮质激素)冲击治疗,每天1克的大剂量连续3天之后,使用每天每公斤体重2毫克的维持治疗。并接受每次1克,每日两次的霉酚酸酯治疗心肌炎。同时进行了5天的血浆置换,每周静脉注射利妥昔单抗,剂量为375mg /m2,针对重症肌无力治疗。

一开始,这些治疗手段还能部分缓解免疫性心肌炎症状,但18天后,她的生化指标发生恶化,出现了可以危及生命的严重心律失常,这意味着临床常用的免疫抑制策略在她身上失败了!

在维持治疗十天,依然没有好转,第28天,医生改变策略,对她进行了单剂量的30mg阿仑单抗治疗。阿仑单抗能使免疫细胞快速溶解,使免疫检查点抑制剂的作用靶标T细胞快速清除,经流式细胞计量术观察,她体内的T细胞水平大大减少,心肌炎症状缓解与生化指标得以改善。到第50天,该女士已不再需要接受利妥昔单抗、糖皮质激素和霉酚酸酯的治疗,她心脏不良事件未复发,基线和连续的心室功能监测未发现功能异常。更让人开心的是,4个月后进行PET-CT检查,发现她的肿瘤完全缓解。

 

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第二例:纳武单抗引起的心肌炎合并肌炎

采用阿巴西普缓解

 

一名来自法国,66岁的转移性肺癌的女士,在接受三剂PD-1类纳武单抗后,不幸出现上睑下垂,复视和疼痛性轻瘫。随后出现的胸痛,心电图复极异常,让医生怀疑她产生了免疫相关副作用心肌炎。

冠状动脉造影和心脏磁共振成像确诊了医生的猜测,该女士无奈地面临心肌炎带给她的死亡威胁和折磨。她的免疫性心肌炎病情同样进展同样迅速,肌钙蛋白T水平增加到1616 ng/L,利尿钠肽升高至4172ng / L。并且,进一步诊断检查发现,该女士抗乙酰胆碱受体和肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阴性,肌电图显示肌力障碍,无神经肌肉功能障碍,结合肌肉活检,发现她还合并患了肌炎。

病情容不得耽误,随后医生也对她进行了大强度的抢救和治疗。从入院第7天开始,她静脉输注大剂量长时间的甲基强的松龙,剂量为500 mg /天,持续3天。并且进行血浆置换。可惜这些常规的抢救手段并未产生期待的疗效。该女士的肌钙蛋白T水平继续恶化,已增加至5000-6000 ng/L,并且室性早搏加重,从10,000增加到14,000(三联)。

对因治疗在此时尤为重要,医生果断采用了阿巴西普抢救。第17天,该女士开始静脉输注阿巴西普,每2周500mg,持续5次。使用阿巴西普后,她的肌钙蛋白T水平终于得到缓解迅速下降,3周后心脏过度兴奋、心律失常得以缓解,射血分数保持正常。并且,肌肉无力和面瘫症状逐渐减轻,肌炎也得到控制。万幸的是,该女士鬼门关走一遭,40天后症状缓解出院。

 

 

可以说这位女士得感谢阿巴西普给她带来的重生。阿巴西普,2005年被美国和加拿大等批准用于风湿。为什么风湿药物阿巴西普能缓解免疫检查点抑制剂引起的心肌炎,起扭转乾坤之功效呢?

因为阿巴西普在机理上属于CTLA-4激动剂,它的结构是2个CTLA-4分子的细胞外功能区与人抗体部分结构结合而成的蛋白。阿巴西普与免疫检查点抑制剂的作用机理和结果相反,它能抢占免疫T细胞上能打开T细胞功能的CDBO和CD86位点,“第三者插足”导致T细胞失去活性,免疫系统被抑制,不能产生大量细胞因子。它能见招拆招的对付免疫检查点抑制剂细胞因子风暴引起的副作用。所以,它在临床上有被用作危及生命,糖皮质激素都无效的免疫检查点抑制剂引发心肌炎的解毒剂。目前已经在进行一些关于阿巴西普对心肌炎的潜在疗效的临床研究(如NCT03619876)。

 

 

虽然以上病例中,阿仑单抗和阿巴西普并未达到完全治愈心肌炎的功效,但是还是让人们看到了它们在缓解免疫检查点抑制剂引起的心肌炎的强大潜力。一个治疗复发缓解型多发性硬化症药物,一个风湿药物能一定程度的帮助到罹患心肌炎的病人,说明希望也许就在身边,不远不近,只是需要时间去证明。

 

参考文献

Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Myocarditis.N Engl J Med 2019; 380:2377-2379

 

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本文由来源 癌度,由 小D 整理编辑!

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