无进展生存期翻倍！死亡风险下降55%！PD-1一定要在3点前打完

免疫治疗要早用！

 

这个“早用”不只是说要尽量在前线应用免疫治疗，更是强调免疫治疗要在一天中较早的时间用药。

 

刚刚结束的美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，中国科学家首次通过III期临床试验证实，下午3点前完成PD-1抑制剂的注射效果会更好。早用组（3点前完成注射）相比晚用组（3点后开始注射），无进展生存期几乎翻倍，死亡风险也下降了55%^[1]。

 

 

日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化^[2]。

 

这也导致免疫治疗的效果可能受到免疫药物注射时间的影响。2021年，美国温希普癌症研究所首次发现了这一现象，80%的PD-1剂次在下午4点半前注射的黑色素瘤患者相比80%剂次在4点半后注射的患者，死亡风险直接减半（警惕: PD-1使用时间有讲究, 16:30后打PD-1, 死亡风险直接翻倍！）。

 

不过温希普癌症研究所的这项研究是一个回顾性分析，混杂因素可能较多。要想最终证实用药时间对免疫治疗效果的影响，还是得做一个临床试验。

 

免疫系统的昼夜节律

 

本次湖南省肿瘤医院一共纳入了210位晚期非小细胞肺癌患者，按1:1随机分配成两组，均采用标准的免疫+化疗方案（免疫药物为K药或信迪利单抗）。唯一的不同在于早用组患者的前4次免疫治疗要在下午3点前完成，而晚用组患者的前4次免疫治疗要在下午3点后开始。

 

中位随访23.2个月后，

两组患者的疗效差异十分明显：

无进展生存期，早用组中位11.3个月，晚用组中位5.7个月，患者疾病进展或死亡风险下降了58%

总生存期，早用组未达到，晚用组中位16.4个月，患者死亡风险下降了55%

两组患者不良反应发生率无显著差别

 

早用组疗效更好，无进展生存期更长

 

造成这样显著的差别，可能在于免疫系统在不同时间点对免疫治疗的响应有所不同。研究还发现，早用组患者的外周血中，CD8+T细胞数量持续增加，CD4+T细胞数量保持稳定；而在晚用组中，CD8+T细胞数量持续下降，CD4+T细胞缺持续增加。而且早用组的CD8+T细胞，处于激活状态的比例明显高于晚用组，而处于耗竭状态的比例明显低于晚用组。

 

早用组和晚用组T细胞变化不一致

 

仅仅是输注PD-1抑制剂的时间差异，竟会导致疗效出现这样大的不同。希望各位应用免疫治疗的肺癌癌友，在治疗日能够早点起床，早点到医院完成注射，特别是在前4次用药时。而对于其它癌种的患者，很可能也存在类似的现象，但仍需要更多的临床研究加以证明。

 

 

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参考文献：

[1]Zhang Y, Huang Z, Zeng L, et al. Randomized trial of relevance of time-of-day of immunochemotherapy for progression-free and overall survival in patients with non-small cell lung cancer[J]. 2025.

[2]Scheiermann C,Gibbs J, Ince L, et al. Clocking in to immunity[J]. Nature Reviews Immunology,2018, 18(7): 423-437.