化疗副作用太大怎么办？可以暂时停药；PD-1副作用太大怎么办？可以暂时停药；靶向药副作用太大怎么办？可以暂时停药；CAR-T副作用太大怎么办？抱歉，这个真没法停。 不过最近，意大利科学家开发了一款可以停药的CAR-T疗法——GD2-CART01，如果使用中发生了细胞因子释放综合征等严重不良反应，可以通过注射药物让杀红眼的CAR-T一键镇静，避免更大的损伤[1]。之后CAR-T细胞也会缓慢恢复增殖，再次开始抗癌。 这款CAR-T靶向神经母细胞瘤标志物GD2，搭载了第三代CAR-T自杀基因。 首次临床试验中，27位接受治疗的神经母细胞瘤患儿有9人完全缓解，8人部分缓解。在其中一位完全缓解的患儿上，研究人员还使用rimiducid成功激活CAR-T的自杀基因，近乎清零了外周血中的CAR-T。 以CAR-T为代表的细胞治疗，相比于PD-1、化疗等药物治疗，除了价格高昂外最大的一个缺点当属难以控制了。 别的抗癌药如果发生严重副作用，大不了我可以先暂停治疗，避免更大的损伤。而作为“活的抗癌药”，CAR-T输入人体后可谓鱼入水鸟入林，根本不可能再给它取出来。万一发生严重的不良反应，最多也就是用激素、托珠单抗等药物控制一下。 为此，科学家们在开发GD2-CART01时，特地向其中加入了自杀基因，以备万一发生严重副作用，可以杀死CAR-T，控制不良反应。 GD2-CART01的首次临床试验共招募了27名难治性神经母细胞瘤患儿，中位年龄6.7岁，所有患者都成功制备并输注了CAR-T。 6周后，27名患者中有9人完全缓解，8人部分缓解，5人病情稳定，完全缓解率33%，客观缓解率63%。 中位随访1.7年后，9名完全缓解的患者中依然有5人保持完全缓解。全部27名患者的3年总生存率为40%，无事件生存率27%。 GD2-CART01的治疗效果 安全性上，有20名患者在输注CAR-T后出现了细胞因子释放综合征，大多较为轻微。只有1名患者出现了3级细胞因子释放综合征，但也在使用托珠单抗后迅速得到缓解。 研究中还有一位患者出现了意识改变。保险起见，研究人员使用rimiducid启动了他体内CAR-T的自杀基因，不过最终诊断显示他的意识改变是与治疗无关的脑出血导致的。 注射rimiducid后，这位患儿外周血中的CAR-T细胞数量急剧下降，并在第二剂rimiducid后持续保持在低位。6周后，他体内的CAR-T再次开始扩增，30个月后仍可检测到CAR-T存在，并保持完全缓解。根据研究人员检测，再次扩增的CAR-T依然能被rimiducid控制。 患儿体内CAR-T数量在注射rimiducid后迅速下降，6周后再次开始增殖 目前，研究人员正在进一步评估GD2-CART01在高危神经母细胞瘤多模式治疗中的作用。而向CAR-T中引入自杀基因，装上“暂停键”的技术，或许能给更多的患者带来更安全的CAR-T疗法。 参考文献：[1]. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.
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