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一文了解:四种「紫杉醇」的异&同 及 常见的不良反应及处理

|2023年05月06日| 浏览:3020
紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗,如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等,是肿瘤化学治疗的基石药物。中国获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。

四种「紫杉醇」作用机制

紫杉醇:作用于微管/微管蛋白系统,抑制微管解聚,将细胞周期阻断于G2/M 期,导致有丝分裂异常或停止,阻碍肿瘤细胞复制,使癌细胞无法继续分裂而死亡。

多西他赛:作用机制与紫杉醇相同,但与微管结合部位的亲和力更高,具有较高的抗癌活性。

紫杉醇脂质体作用机制与紫杉醇相同。由卵磷脂、胆固醇、苏氨酸等材料构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体包载紫杉醇,可提高水溶性,更易从血管渗透入肿瘤组织,且心、肾等毒性降低等。

白蛋白结合型紫杉醇:用纳米技术将疏水性紫杉醇与人血清白蛋白载体相结合,白蛋白可通过与gp60受体结合增加紫杉醇在肿瘤中的摄取,提高肿瘤组织内紫杉醇的浓度,从而增加抗肿瘤作用。

四种「紫杉醇」在用法、适应症、副反应的主要区别

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紫杉类药物在提高了肿瘤患者生存率的同时,治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应,严重影响患者的生活质量,对治疗结局产生不利影响。
紫杉类药物常见不良反应

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一、周围神经病变
紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较常见,神经病变开始于手指和脚趾的远端,然后最终到达踝部、小腿和手腕,甚至是袜子和手套分布中更近端的位置。此外,患者出现感觉症状主要包括:麻木、刺痛、冷诱导的感觉障碍和神经病理性疼痛。紫杉醇类药物也可导致主要影响近端肌肉的运动神经病,其主要症状为肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳等。
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常见化疗药物引起周围神经毒性药物作用机制分布图
虽然运动症状较感觉症状罕见,运动神经病的发病率低,但运动障碍能够发展为瘫痪,使患者彻底的失去运动能力。其他相对少见的紫杉醇神经毒性表现包括:口周麻木、自主神经病变(罕见)、紫杉烷相关急性疼痛综合征、癫痫发作、暂时性脑病、幻肢痛等。
常于化疗几个疗程后出现并进行性加重;高剂量时可在用药24-72小时后出现。轻症可于停药后数月内改善或痊愈;严重伴疼痛的神经病变恢复时间长。输注药物期间穿戴冷冻手套或者袜子,可有助于预防以及减轻紫杉醇药物相关神经病变。另外,B 族维生素、叶酸和烟酰胺用于治疗感觉异常周围神经病患者。
神经病理性疼痛的对症治疗使用度洛西汀等抗抑郁药可缓解疼痛等周围神经毒性症状。出现1度或2度感觉神经毒性不需要调整用药剂量,出现3度神经毒性需要停止治疗,直到恢复至2度或小于2度,并在后续治疗中降低用药剂量。
对于260mg/的标准剂量,降低剂量的方法为: 
  • 初次出现严重感觉神经毒性,后续疗程减量至220mg/m²;
  • 再次出现严重感觉神经毒性,后续疗程减量至180mg/m²。
注:100mg/m²单周方案治疗非小细胞肺癌和125mg/m²单周方案治疗胰腺癌时。如患者出现重度周围神经病变,建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m²。
有机溶剂可能是紫杉类药物发生周围神经病变的重要危险因素
  • 紫杉醇的溶剂:聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘;

  • 多西他赛的溶剂:聚山梨酯80(或吐温80),可导致神经元囊泡变性,诱发神经病变;

  • 紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂,可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变;

  • 白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作为载体,白蛋白浓度与人体浓度相似,增加了紫杉醇的吸收利用度减少助溶剂引起的毒性,这可能与其降低神经毒性不良反应相关。

此外,单次给药剂量和给药时间,治疗持续时间和累积剂量水平等亦与周围神经病变的发生相关。
二、骨髓抑制
这是一种剂量限制毒性,主要是白细胞及中性粒细胞减少。通常发生在用药后8~10天。一般很快可恢复正常。
  • 在260mg/m²每3周用药组,中性粒细胞最低值常出现在第1周,恢复至基线的时间常为第3周;
  • 在150mg/m²每周用药组,中性粒细胞最低值常出现在第2周,恢复至基线的时间常为第4周;
  • 在患者中性粒细胞数恢复至>1500/mm²且血小板>100,000/mm²时,可继续给药;
  • 治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少(低于500/mm²达7日或更长时间),应在后续治疗时将剂量减到220mg/m²;
  • 如再次出现上述重度中性粒细胞减少则应再将随后的剂量进一步减到180mg/m²;
  • 患者治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm²,不应给予本药治疗,可考虑运用升白药缓解。
三、皮肤反应
常见皮肤瘙痒和皮疹,多在开始的几个疗程用药后2-3天出现,通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。
轻度皮疹:可局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏;对皮肤干燥伴瘙痒者,可予薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部;2周后再次评估,若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。
中度皮疹:有瘙痒或其他伴随症状,局部皮损<50%体表面积,但主观症状轻,对日常生活影响不大;局部使用氢化可的松软膏、红霉素软膏等,并口服氯雷他定;皮肤干燥伴瘙痒者,可予苯海拉明软膏;有自觉症状者应尽早口服米诺环素;2周后再行评估,若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。
重度皮疹:严重而广泛的皮损,伴有疼痛、疤痕性毁容≥50%体表面积,或发生广泛性表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎,或主观症状严重,较大程度影响日常生活。干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加;必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙;可暂时停药,待皮疹改善后继续用药,也可按说明书减量;若合并感染,则选择合适的抗生素进行治疗;若2-4周后不良反应仍未充分缓解,则考虑暂停用药或终止治疗。 
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四、疼痛
紫杉类药物相关的疼痛称为紫杉烷急性疼痛综合征(taxane acute pain syndrome,TAPS),也称紫杉醇相关的急性疼痛综合征(paclitaxel-associated acute pain svndrome P-APS)。
TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天内出现,一周内症状基本消除。通常表现为肌肉、关节痛,呈全身弥漫性疼痛。数据显示,紫杉类药物相关疼痛发生率约为2.8%-72%之间。
发生3级TAPS的ROC曲线分析结果提示:白蛋白紫杉醇剂量的阈值为410.2mg或更高,敏感性为84.2%,特异性为43.1%。因此需要提醒临床医生,接受高剂量nab-PTX的患者,特别是剂量超过410.2mg的患者,可能发生TAPS。
地塞米松连续给药3天能预防TAPS,白蛋白紫杉醇高剂量患者,尤其是剂量≥410mg时,临床医生可考虑同时给予地塞米松连续3天或更久。
经验用药参考:使用白蛋白紫杉醇前预防性使用塞来昔布,直至用白蛋白紫杉醇后第4天;使用白蛋白紫杉醇时处方上吲哚美辛栓,疼痛时自主用药,疗效可 。
五、胃肠道反应
表现为恶心、呕吐、腹泻和粘膜炎,一般为轻度和中度。症状较轻者可不予处理,停药后自行缓解。症状较重者可视情况选择服用5-HT3受体拮抗剂
六、脱发
化疗后会出现一过性的脱发,以头部最为常见,是接受化疗时常见的副作用。最早见于化疗后1~2周,2个月后达到高峰,在停止化疗后约一个半月会重新生长。
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七、注射部位反应
静脉注射药物和药物外渗引起的局部炎症。反应较轻微,且不常见。考虑到可能出现药液外渗,建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。
从紫杉树到紫杉醇,再到白蛋白紫杉醇,科技的发展、药物的研发为肿瘤患者带来新的治疗选择和治疗机会。也许将来,白蛋白紫杉醇会被更好的药物替代,但目前大家所期待的,是让这个纳米药物更充分地完成它的历史使命。

文章整理自:e药安全、医科院肿瘤医院袁芃医生、医世象等

 

 

 

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