患癌很不幸，但如果基因检测发现了驱动突变，又可以说是不幸中的万幸。因为这意味着可以使用疗效更好，副作用更小的靶向疗法。然而，有些患者即使查出了驱动突变，却没有相应的靶向药可用。
比如说EGFR的20外显子突变，在今年莫博赛替尼和舒沃替尼获批以前就处于这样的状况。虽然同为EGFR基因的突变，但常规的EGFR靶向药，如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等，对20外显子突变的疗效很差或没有疗效：
● 2代靶向药阿法替尼和达克替尼，对20外显子突变的抑制作用大约比19外显子或21外显子的突变低100倍左右[1]；
● 3代靶向药奥希替尼在常规剂量下治疗20外显子突变的NSCLC，缓解率是0%[2]，高剂量下才有一定疗效，但副作用也会更大[3]。
中国一项真实世界研究也显示出20外显子突变的NSCLC患者的治疗窘境[4]：
一线治疗中，使用铂类化疗的患者中位无进展生存期6.4个月，使用EGFR靶向药的患者只有2.9个月。
二线治疗中，使用化疗的患者中位无进展生存期4.0个月，使用EGFR靶向药的患者只有2.0个月。
20外显子突变患者，使用EGFR靶向药疗效远不如化疗
但好在，现在已经有了一些专门针对20外显子突变的靶向疗法：
伏美替尼是一种国产的第3代EGFR靶向药，可有效应对常见的耐药突变T790M，高剂量下对20外显子突变也有较好的疗效。
在一项小规模前瞻性研究中，10名晚期20外显子突变的NSCLC患者一线接受240mg/天（三倍剂量）的伏美替尼治疗，5名患者被确认为部分缓解，还有2人部分缓解待确认，客观缓解率70%，且未发生3级以上不良反应[5]。
另一项回顾性研究也有类似发现[6]。53名接受伏美替尼治疗的20外显子突变的NSCLC患者，客观缓解率37.7%，疾病控制率92.5%，其中240mg剂量组患者的客观缓解率达到了42.9%。
舒沃替尼是一种专为EGFR 20外显子突变设计的靶向药，最近刚刚在国内获批上市。而且，舒沃替尼还能有效穿过血脑屏障，对EGFR突变NSCLC中经常发生的肿瘤脑转移也有很好的疗效。
在最新的临床数据中，97名接受治疗的中国20外显子突变的经治NSCLC患者，总体客观缓解率60.8%，基线伴稳定脑转移患者的客观缓解率也达到48.5%，只有6.1%的患者因不良反应永久停药[7]。
YK-029A是在奥希替尼基础上设计的一种新型EGFR靶向药，保留了奥希替尼对T790M突变的抑制作用，同时增强了对20外显子突变的疗效。
一项I期临床研究中，26名20外显子突变的NSCLC患者一线接受了YK-029A治疗并被纳入了疗效分析，19人部分缓解，5人病情稳定，2人疾病进展，客观缓解率73.1%，中位无进展生存期达9.3个月[8]。
安达替尼也是一种新型EGFR抑制剂，对EGFR的20外显子突变，以及常规的19外显子缺失、L858R和T790M突变都有很好的效果。
最新一项临床研究中，26名160mg/天及以上剂量组的20外显子突变的经治NSCLC患者被纳入疗效分析，客观缓解率57.7%，疾病控制率100%[9]。
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参考文献：
[1]. Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature medicine, 2018, 24(5): 638-646.
[2]. Kim T M, Ock C Y, Kim M, et al. Phase II study of osimertinib in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutation: A multicenter trial of the Korean Cancer Study Group (LU17-19)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v628.
[3]. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L V, et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. 2020.
[4]. Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study[J]. Lung Cancer, 2020, 145: 186-194.
[5]. Han B, Zhou C, Wu L, et al. 1210P Preclinical and preliminary clinical investigations of furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins)[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S964.
[6]. Sa H, Shi Y, Ding C, et al. A real-world study of the efficacy and safety of furmonertinib for patients with non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2023: 1-14.
[7]. Wang M, Yang J C H, Mitchell P, et al. 987P Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1003-S1004.
[8]. Duan J, Zhao J, Zhang L, et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations[J]. 2023.
[9]. Yang J, Wu Y, Huang M, et al. Abstract CT102: Interim results of a first-in-human, dose escalation and expansion study of PLB-1004, an irreversible inhibitor of exon 20 insertion mutations in patients with non-small cell lung cancer[J]. Cancer Research, 2023, 83(8_Supplement): CT102-CT102.
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