伏美替尼

今年8月，国产EGFR 20外显子插入突变（20ins）靶向药舒沃替尼获批上市。仅仅半个月后，国内的20ins患者又迎来了一个好消息。   正在进行的世界肺癌大会（WCLC）上，FAVOUR研究数据公布，国产三代靶向药伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌[1]： ● 240mg一线治疗的客观缓解率达到69.0%； ● 240mg和160mg后线治疗的客观缓解率也分别达到50.0%和40.9%； ● 三组患者疾病控制率均超90%。 伏美替尼 EGFR突变是肺癌中最早被靶向的驱动突变，但是常用的EGFR靶向药并非适用于所有类型的EGFR突变，只有19外显子缺失和21外显子点突变这两类最常见的EGFR突变治疗效果较好，而20ins等一些罕见突变类型对常用的EGFR靶向药并不敏感。 这也导致20ins非小细胞肺癌用靶向药的效果长期以来都不如化疗。怎么让20ins患者也能从靶向治疗中获益？目前主要有两种路线： 01 开发专门的20ins靶向药，如莫博赛替尼和刚刚获批的舒沃替尼。 02 高剂量三代靶向药，让三代靶向药来做兼职。   ECOG-ACRIN 5162研究就曾使用三代药奥希替尼治疗20ins非小细胞肺癌，客观缓解率达到了25%[2]。不过研究中使用的奥希替尼剂量达到了160mg/天，两倍的常规剂量，副作用也较为明显。   非小细胞肺癌中的各种驱动突变 FAVOUR研究同样采用的是三代药兼职的路线，不过使用的是国产三代药伏美替尼。这一研究一共招募了30名一线治疗患者和49名后线治疗患者。其中，一线治疗患者和24名后线治疗患者使用240mg剂量（3倍常规剂量），另外25名后线治疗患者使用160mg剂量（两倍常规剂量）。 初步的临床数据显示，大剂量伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌效果明显： 一线治疗240mg剂量组患者，客观缓解率69.0%，疾病控制率96.6%，中位无进展生存期10.7个月；   二线治疗240mg剂量组患者，客观缓解率50.0%，疾病控制率95.5%，中位无进展生存期7.0个月； 二线治疗160mg剂量组患者，客观缓解率40.9%，疾病控制率90.9%，中位无进展生存期5.8个月。   三组患者的疗效   而且，尽管使用了高剂量伏美替尼，研究中也没有造成更多的严重副作用。三组患者3级及以上治疗相关不良反应的发生率分别为13%、29%和18%，因不良反应导致治疗中断的比例分别为0%、4.2%和4%。常见的不良反应主要是皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎和肝酶升高。   目前，研究人员已经启动伏美替尼一线治疗20ins非小细胞肺癌的III期临床研究，主要的入组标准如下，感兴趣的朋友可以和我们联系： 【1】经组织学或细胞学确证患有局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC，且不适宜进行根治性手术或放疗； 【2】根据当地或中心实验室肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFR 20外显子插入突变； 【3】之前针对局部晚期或转移性NSCLC未接受过全身性抗肿瘤治疗方案，包括任何EGFR靶向药物治疗（如既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、单克隆抗体或双特异性抗体）； 【4】既往接受过新辅助和/或辅助化疗、免疫治疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须已停止治疗至少12个月。     参考文献： [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/86 [2]. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L V, et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase […]

患癌很不幸，但如果基因检测发现了驱动突变，又可以说是不幸中的万幸。因为这意味着可以使用疗效更好，副作用更小的靶向疗法。然而，有些患者即使查出了驱动突变，却没有相应的靶向药可用。 比如说EGFR的20外显子突变，在今年莫博赛替尼和舒沃替尼获批以前就处于这样的状况。虽然同为EGFR基因的突变，但常规的EGFR靶向药，如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等，对20外显子突变的疗效很差或没有疗效： ● 2代靶向药阿法替尼和达克替尼，对20外显子突变的抑制作用大约比19外显子或21外显子的突变低100倍左右[1]； ● 3代靶向药奥希替尼在常规剂量下治疗20外显子突变的NSCLC，缓解率是0%[2]，高剂量下才有一定疗效，但副作用也会更大[3]。 中国一项真实世界研究也显示出20外显子突变的NSCLC患者的治疗窘境[4]： 一线治疗中，使用铂类化疗的患者中位无进展生存期6.4个月，使用EGFR靶向药的患者只有2.9个月。 二线治疗中，使用化疗的患者中位无进展生存期4.0个月，使用EGFR靶向药的患者只有2.0个月。 20外显子突变患者，使用EGFR靶向药疗效远不如化疗 但好在，现在已经有了一些专门针对20外显子突变的靶向疗法： 1、伏美替尼 伏美替尼是一种国产的第3代EGFR靶向药，可有效应对常见的耐药突变T790M，高剂量下对20外显子突变也有较好的疗效。 在一项小规模前瞻性研究中，10名晚期20外显子突变的NSCLC患者一线接受240mg/天（三倍剂量）的伏美替尼治疗，5名患者被确认为部分缓解，还有2人部分缓解待确认，客观缓解率70%，且未发生3级以上不良反应[5]。 另一项回顾性研究也有类似发现[6]。53名接受伏美替尼治疗的20外显子突变的NSCLC患者，客观缓解率37.7%，疾病控制率92.5%，其中240mg剂量组患者的客观缓解率达到了42.9%。 2、舒沃替尼 舒沃替尼是一种专为EGFR 20外显子突变设计的靶向药，最近刚刚在国内获批上市。而且，舒沃替尼还能有效穿过血脑屏障，对EGFR突变NSCLC中经常发生的肿瘤脑转移也有很好的疗效。 在最新的临床数据中，97名接受治疗的中国20外显子突变的经治NSCLC患者，总体客观缓解率60.8%，基线伴稳定脑转移患者的客观缓解率也达到48.5%，只有6.1%的患者因不良反应永久停药[7]。 3、YK-029A YK-029A是在奥希替尼基础上设计的一种新型EGFR靶向药，保留了奥希替尼对T790M突变的抑制作用，同时增强了对20外显子突变的疗效。 一项I期临床研究中，26名20外显子突变的NSCLC患者一线接受了YK-029A治疗并被纳入了疗效分析，19人部分缓解，5人病情稳定，2人疾病进展，客观缓解率73.1%，中位无进展生存期达9.3个月[8]。 4、安达替尼 安达替尼也是一种新型EGFR抑制剂，对EGFR的20外显子突变，以及常规的19外显子缺失、L858R和T790M突变都有很好的效果。 最新一项临床研究中，26名160mg/天及以上剂量组的20外显子突变的经治NSCLC患者被纳入疗效分析，客观缓解率57.7%，疾病控制率100%[9]。 目前，以上4种药物都在国内开展临床试验，正在招募患者，具体招募信息如下，感兴趣的患友可以扫描下图中的二维码联系我们咨询：   参考文献： [1]. Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature […]

肺癌不管是全球还是咱们国家都是最常见的恶性肿瘤，含铂类化疗曾经是晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗，但是化疗的不良反应比较大，患者的生活质量收到了严重影响。有统计数据表明仅有部分患者能从化疗获益，而且中位无进展生存时间仅为4到6个月。 靶向药物的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，从第一代靶向药吉非替尼，厄洛替尼，到后面不断出现的阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等靶向药，极大地改变了EGFR基因阳性肺癌的治疗格局。靶向药让患者能有较好的生活质量，无进展生存期也比较长，但是也有耐药的问题。如果患者一线使用的是第一代靶向药，后面有60%的概率可以使用第三代靶向药奥希替尼。但随着最近第三代靶向药被纳入一线治疗，很多患者一线使用三代靶向药也出现了耐药的问题。摆在大家面前的问题是三代药耐药后怎么办？ 一、EGFR的三代靶向药耐药，伏美替尼还管用吗？ 对于EGFR阳性的肺癌患者来说，他们可能面临很多靶向药可以选择。这就面临一个困难，究竟是选择哪一款药物合适？其实除非是这些三代靶向药在一个临床试验里，进行头对头的双盲对比研究分析患者的治疗数据，否则不能给出那个药物比哪个更好。 三代靶向药的分子式结构 在很长一段时间，笔者以为目前市面上的三代靶向药分子式结构都差不多。所以一款靶向药耐药另一款不一定管用。但写这个文章的时候专门搜了下资料，发现伏美替尼的分子式结构还是与奥希替尼，阿美替尼存在一定的区别。所以这也是发布在《lung cancer》的研究使用160毫克的伏美替尼来解决三代靶向药的耐药问题。 这个临床试验纳入了39名患者，根据患者的病情进展分成了两组。脑病灶进展的患者有22名患者，脑外病灶进展的患者有17名患者。这些患者都是之前使用第三代靶向药后病情进展，一般这个时候身体状况并不是很理想了，其中84.6%的患者有中枢神经系统转移。对于这些患者分别使用单药伏美替尼（剂量为160毫克），或者联合抗血管生成靶向药或化疗。 所有患者的PFS和OS治疗数据 结果表明，单药伏美替尼或联合其他药物治疗的中位无进展生存期达到了5.5个月，中位总生存期达到了9.8个月。如果脑外病灶进展的患者，通过160毫克伏美替尼治疗中位无进展生存期是3.2个月，中位总生存期是6.7个月，也就是脑外进展的患者从加量伏美替尼获益的比较小一些。一些分析表明，如果患者的肿瘤存在EGFR基因的T790M突变，如果伏美替尼治疗期间还联合使用了放疗，则患者的中位无进展生存期会比较长。不良反应方面，160毫克伏美替尼还是让84.6%的患者出现不良事件，其中大多数患者发生的不良反应都是二级以下的不良反应，总体安全性是可控的。 脑内和脑外进展患者的治疗数据 二、讨论和启示 如果说上面的治疗数据，算是给三代靶向药耐药的患者一点缓冲时间。但我们为什么又说不成功呢？因为患者使用160毫克的伏美替尼治疗起效了，很快就又忘记了耐药的痛苦了。在大概有效期几个月之后再次耐药，于是治疗再次陷入困境。 靶向药和化疗间隔穿插，治愈肺癌的唯一希望 上面的图示来自两篇癌度微信公众号的精选文章，道理和逻辑是很明确的。那就是尽量在靶向药还有效的时候，这个时候患者身体还比较好的时候，通过化疗这种办法把靶向药耐药癌细胞给清理掉。然后继续靶向药。过一段时间继续这样的循环，以达到靶向药的最大有效时间。这是癌度这么多年做内容发现的唯一的办法。如果说一个靶向药耐药了，加量吃另一个靶向药获得了喘息时机，这个时候一定不能掉以轻心。因为加量的靶向药耐药之后，后面很难通过化疗清理掉对靶向药耐药的克隆，靶向药复敏是不可能的。所以从这个角度来说，160毫克伏美替尼挑战三代靶向药耐药成功，为何又是不成功的，因为后面患者耐药之后复敏的概率可能会降低了。 参考文献： R. Qi, et al., Efficacy and safety of re- challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: a real-world study, Lung Cancer (2023)

随着第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼的获批上市，目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市，并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。 近日，贝达药业的贝福替尼 在ESMO Asia公布了一项Ⅲ期临床研究结果，结果显示由IRC评估的贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月，是目前三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS。 贝福替尼 Befotertinib (D-0316) 是一种新型高选择性口服第三代 EGFR-TKI，在 EGFR T790M 突变阳性患者 (pts) 的关键 II 期研究 (NCT03861156) 中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 本次研究的目的是比较贝福替尼与埃克替尼作为一线治疗的疗效和安全性，用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 且伴有 EGFR 敏感突变（Del19 或 L858R）的患者。这是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究。 2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 28 日期间，362 名患者被随机分配接受贝福替尼 (n=182) 和埃克替尼 (n=180)。在中位随访 20.6 个月时，IRC 的中位 PFS 为贝福替尼 22.1 个月和埃克替尼 13.8 个月（HR 0.49 [95% CI 0.36-0.68]；p<0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。   […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年预计新发病例人数约为87万，死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变（EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2个月-14.7个月，显著优于化疗，但不可避免地出现疾病进展，其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗；同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存（OS）获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前，国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外，还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变，也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于：与癌共舞 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》，为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下： 共识1：对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移（TNM）病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型（NSCC-NOS）患者，推荐常规开展EGFR突变检测；既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，应再次开展基因检测以明确耐药机制（包含EGFR T790M突变）。（共识等级：1级）   共识2：对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者，优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。（排名不分先后，推荐级别相同；下同）（共识等级：1级）   共识3：对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。（共识等级：1级）   共识4：对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后，推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗（目前奥希替尼已获批该适应证）。（共识等级：2A级）   共识5：对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后，可选择伏美替尼治疗。（共识等级：2A级）   共识6：对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移患者，靶向药物优先选择三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼）。（共识等级：1级）   共识7：除临床研究外，不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗，以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗；不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。（共识等级：2B）   共识8：不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。（共识等级：1级）   共识9：对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者，可换用另一种三代EGFR-TKI。（共识等级：3级） 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益，耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中，最常见的耐药机制为C797X突变，见于奥希替尼（一线/二线治疗后）0%-29%的耐药患者、阿美替尼（二线治疗后）21%的耐药患者以及伏美替尼（二线治疗后）9%的耐药患者。 在旁路激活方面，奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增，占7%-24%；阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α（PIK3CA）基因突变，约占19%；伏美替尼最常见为HER2基因扩增，约占9%。此外，2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌（SCLC）转化，7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药，目前尚无药物上市，但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段，如BBT-176（NCT04820023）、BLU-945（NCT04862780）、BLU-701（NCT05153408）、BPI-361175（NCT05329298, NCT05393466）等，这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药，则可联合特定的靶向药物治疗，如MET抑制剂、转染重排（RET）TKI、间变性淋巴瘤激酶（ ALK）TKI等。针对SCLC转化，则可采取铂/依托泊苷化疗，鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时，则建议采取含铂化疗，或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案，或参加临床研究。 综上所述，三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确，一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践，或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略，将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献： 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版） 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者：周彩存 本文由医世象 木木整编，版权归原作者所有，转载请联系授权。

   目前，在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准，三代药物凭借其更优的疗效及安全性，迅速获得了指南的认可，并作为优先推荐，那么，在三代药物的多重攻击下，一代药物是否还有临床应用的必要和可能？(本研究旨在进行相关主题的讨论，不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前，三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据，不在讨论范围内)，先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究)：第一个三代PK一代的研究，也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》，也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究，JCO发表)：国产三代靶向药中的佼佼者，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%，3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究，Lancet Respiratory Medicine发表)：独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001)，治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看，三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物，尤其是疗效，更是甩一代药物一大截，获得指南的优先推荐也在情理之中，但是，这是否意味着一代药物已经无用武之地？       首先，临床诊疗不是按照指南的按图索骥，也不是按照临床研究的照本宣科，将患者的实际情况与临床证据的结合，才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体，临床诊疗面对的是个体，基于群体研究的数据，有多大程度可以应用到所面临的个体上，中间还有一道鸿沟，而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中，不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例：如果患者初诊时存在脑转移，如何选择？三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可能当仁不让；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷很小，局限于胸腔内，如何选择？三代药物治疗低肿瘤负荷的患者，似乎大材小用，一代药物完全可以考虑；患者合并PD-L1≥50%如何选择？现在的数据看，这部分患者无论是接受一代还是三代TKI，中位PFS都是在5-7个月，联合化疗可能是更好的选择，一代是不是优先考虑一下？这样即使疾病进展了，还有后续用三代的机会；如果是非经典突变，二代药物是不是需要优先考虑？ 三代优先，OS重要吗？       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生，这种情况下，很重要的一个问题就是：三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用，哪种治疗方案更好？从PFS角度看，肯定是三代更好，但是，从OS角度呢？可能会有同行觉得，FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果，但是，FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗？换句话说，FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀，得到的“硬阳性”，还是由于运气比较好，得到的“软阳性”结果？       其实，我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据：其HR的点估计值已经到了0.80，95%置信区间上限已经达到了1.0，P值为0.046，这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”，而且两条生存曲线在后期，已经呈现明显的接近的趋势。因此，如果后续延长随访或者更新，FLAURA研究极有可能得到P＞0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况，这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年，但是一直没有后续更新的很重要的原因，因为一旦更新出来P＞0.05的情况，就是搬起石头砸自己的脚，完全没有必要。当然，笔者承认，FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行，III期临床研究一切均是以方案为准，这种情况下，得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质，即使后续更新出来P＞0.05的情况，FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果；只是这样的阳性结果的获得，掺杂了部分运气的因素，临床更愿意看到无论统计怎么玩，数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然，如果没有硬实力，单凭运气也枉然，奥希替尼能够获得阳性结果，也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题：FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗？笔者认为很难。一方面，刚刚我们谈到，FLAURA研究的OS阳性结果，有运气的因素在里面；另一方面，三代药物后线治疗的普及，使得前线治疗的获益很快被稀释，导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中，奥希替尼组患者进展后，只有48%的患者接受了后线治疗，其中，又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗，这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化，患者治疗的选择越来越多，尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍，后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看，伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计，后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值，其点估计值在0.85以上，甚至会超过0.90，基本不会再有阳性结果。因此，从这一角度看，1+3和3+X无本质区别，这就更需要临床医生结合患者具体病情，制定个体化的治疗方案，而不是某一种治疗模式一体通吃。

有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs，不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南：非小细胞肺癌（2022）》、《NCCN 临床实践指南：非小细胞肺癌（2022.V3）》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表，如下： 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点：药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的，药物存在脱靶情况，药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点：是不可逆的，可以与靶点永久结合。对于某些靶点，二代TKI比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制 HER1（EGFR），还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物，EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变，可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中，初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗？ 第一代EGFR抑制剂耐药处理： EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理： 1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，预后较差，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗， 2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。

6月29日，国家医保局公布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》，宣告第五轮国家医保谈判正式启动。 按照规定，企业申报的必须都是在今年6月30日以前获批上市的产品。 小编统计发现，2021年7月1日至2022年6月30日间，获批上市的国产创新药和新增适应症加起来在30种以上，以癌症用药为主，糖尿病、白血病药物居其次。这些都是今年国谈中的大看点。 多款重磅肿瘤药“卡线”获批 6月28日，国家药监局连批3款肿瘤药上市，包括恒瑞医药的瑞维鲁胺片、康方生物的卡度尼利单抗注射液、艾力斯的甲磺酸伏美替尼片。 截图来源：国家药品监督管理局   这三款新药符合国谈条件1：2017年1月1日至2022年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品，故而有望获得谈判资格。 恒瑞的瑞维鲁胺片（商品名：艾瑞恩®）适用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。 康方药业的卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼®）为我国自主研发的创新双特异性抗体，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 上海艾力斯的甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙®）为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 中药方面，盛诺基旗下子公司珅诺基医药的淫羊藿素软胶囊，获批用于治疗肝细胞癌。淫羊藿是中医特有的一种药物，常用于补肾壮阳。盛诺基以淫羊藿为主要成分研发一款艾滋病用药时，发现它对乳腺癌、肺癌等疾病也能起效，于是就有了这款治肝癌的淫羊藿素软胶囊。 跨国药企方面，今年上半年在中国上市了至少5款抗癌药，包括拜耳的口服NTRK抑制剂拉罗替尼、Incyte公司的靶向药佩米替尼片、辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼等。 拜耳的拉罗替尼（商品名：维泰凯®），用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 Incyte公司开发的佩米替尼片（商品名：达伯坦®），用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。 辉瑞的洛拉替尼（商品名：博瑞纳®），用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 明星药物再引关注 2022年医保谈判，PD-1大战迎来了更多变数。 一面是新的竞争者入局：2021年下半年，康方的派安普利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗相继上市，一个在没进医保时就把市场价格压到了最低，另一个在适应症上独具优势。 另一面是持续发力的“四小龙”：信达的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗以及君实的特瑞普利单抗相继拿下鼻咽癌、食管鳞癌、胃癌等适应症。按照惯例，肯定是要参与医保“一日游”。 此外，今年几款医保内PD-1都已到期，“续约”大战一触即发。 另一个搅动市场的，是康方“卡点”获批的卡度尼利单抗。这是首个获批的国产双抗，也是全球第一个上市的基于PD-1研发的双抗药物。在市场已进入白热化的当下，康方携一款“升级版”产品而来，其意图不言而喻。 另一个看点，则是“天价药”CAR-T。 2021年时，复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液虽通过了形式审查，但受限于120万元一针的天价未进入谈判环节。 今年，复星凯特有了对手。2021年9月初，药明巨诺的CAR-T瑞基奥仑赛注射液获批上市，定价为129万元一针，比复星的产品还贵了一些。小编注意到，截至目前为止，复星和药明巨诺都没有发布降价通知，按照两款产品当前的定价，可能还是无缘今年的医保谈判。 今年的医保谈判，到底哪些药物能进医保？小编将和您持续关注。

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是针对这个靶点的靶向药物，代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼，厄洛替尼，以及第三代EGFR-TKI奥希替尼（俗称9291）。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效，毫无疑问，他们为延长中国患者生存，提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年，我国创新药研发发展迅速，三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC，而且临床研究数据显示，这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性，发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月，对照组只有9.9个月，可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究，结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》，说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物，2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会（ELCC）揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼）一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异，把PFS又延长到20.8个月（对照组11.1个月），疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的，该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登，也说明了这个研究的质量很高，再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长，肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的转移部位，而肺癌一旦发生脑转移，则治疗更困难，疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，当前，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是疗效，比如无疾病进展生存的时长，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优，其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”，因此，控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高（CNS控制率），达到95%，而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩（CNS有效率）；伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%，阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示，接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移，提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的，因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物，而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的，因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物，有三个选择为什么就是好呢？ 对于有些患者，虽然一个三代药物疗效很好，但不良反应可能无法忍受。这时，医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示，伏美替尼治疗组发生严重（≥3级）不良反应的概率为11%，相比其它三代EGFR-TKI，严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如，医生治疗肺癌脑转移，往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度，但这对药物安全性就提出了更高的要求；如果增加了药物剂量，但带来更多的不良反应，而且患者不能耐受，就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况，这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢？ 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出，东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构，以及饮食文化都很不同，而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性；因此，针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

在近日召开的欧洲肺癌大会（ELCC）上，国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果，与一代标准治疗组相比，显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）[1]，但总生存期（OS）数据尚未成熟。 对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言，EGFR-TKI已是“三代同堂”，自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段，医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素，并基于当前的循证医学证据，选择最适合患者的EGFR-TKI呢？ 治疗价值全面凸显，一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋 近十余年来，肺癌靶向治疗领域的发展十分快速，在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中，奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比，显著延长了8.7m的中位PFS （18.9m vs 10.2m），同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2]，标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。 在奥希替尼获得成功后，我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。 从三个研究的主要研究终点来看，上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗，在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月（18.9-20.8个月），与对照组相比，均显著降低了疾病进展或死亡风险 （PFS HR=0.44-0.463）[1-3]。 这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗，用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中，临床上选择用药时该考量哪些因素？ 奥希替尼疗效优势证据充足，一线地位略胜一筹 虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当，但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链，它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI：接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月，较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月，也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗，其中 （47%）交叉至奥希替尼组，因此奥希替尼的OS获益更具含金量。 图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破，显著延长患者中位OS 在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%，OS HR值分别为0.63（95%CI 0.45-0.88，P=0.0068）、0.82（95%CI 0.57-1.17，P=0.28）和0.94（95%CI 0.65-1.36，P=0.7446）。此外，三项研究均允许对照组患者交叉至试验组，可能使OS获益被“稀释”，因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。 奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统（CNS）转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI：基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗，可以获得更好的PFS （15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）；在降低中枢神经系统（CNS）转移风险方面，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48），并可减少新发CNS病灶的出现，治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]。 图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据 当前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、日本肺癌学会（JLCS）等国内外权威指南，一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案，这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。 安全性和可及性良好，让奥希替尼更受医患双方青睐 在疗效出色的同时，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 （奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%），患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]。 虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好，但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时，仍可看到一定的差异： 奥希替尼治疗最常见不良事件（AEs）为皮疹（59%）与腹泻（60%），但≥3级以上发生率较低（1%/3%），且临床实践中处理经验丰富； 阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶（CK）升高（35.5%）、AST/ALT升高（29.9%/29.4%）等，其中≥3级CK升高的发生率达7%； 伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高（25%/28%）。 在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中，奥希替尼治疗均体现了良好的安全性，不良事件发生率和严重程度较低，患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗，对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高，奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据，将为临床用药提供重要参考。 除疗效和安全性之外，药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素，奥希替尼已经在这方面做了许多努力，尤其是2020年12月，奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录，使得治疗费用大幅下降，减轻了患者治疗的经济负担，在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。 作为第三代EGFR-TKI中的领跑者，奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效，在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中，奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%，并有望实现长期生存获益[11]。 近期在欧洲肺癌大会（ELCC）公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示，中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18（95%CI 0.10-0.33）。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益，其疾病复发或死亡风险降低达82%（全球人群的DFS HR=0.20，降低疾病复发或死亡风险达80%）[中位DFS：奥希替尼组未达到（NR）vs. 安慰剂组24.9个月]。 图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点：IB-IIIA期患者DFS数据 […]

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！ 随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。   一、吉非替尼（片剂：250mg）   适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用药注意事项：   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整： （1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。 （2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg） 适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项：   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。 三、埃克替尼（片剂：125mg） 适应证： 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

甲磺酸伏美替尼（商品名，艾弗沙®）是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类靶向治疗药物，是我国原研的国家1类创新药。 今年4月初结束的2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼）一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅲ期注册临床研究结果。研究结果显示伏美替尼疗效优异，无疾病进展生存（PFS）时间达到20.8个月，相比吉非替尼治疗组，降低56%疾病进展或死亡风险。 伏美替尼治疗组的中位PFS达到20.8月 值得一提的是，在所有一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI类药物的III期临床研究中，伏美替尼是首次突破20个月的药物。 安全性方面，伏美替尼也显示了优势。伏美替尼治疗组的中位暴露时间（治疗时间）为18.3个月，比对照组的11.2个月长了不少，但是3级或3级以上的与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率却低于对照组，仅11%。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是看无疾病进展生存（PFS），即药物有效控制疾病进展的效果；第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 为什么控制甚至预防肺癌脑转移那么重要？ 肺癌脑转移是最常见的一种肺癌远端转移，也是肺癌治疗失败的重要原因之一。随着EGFR敏感突变晚期NSCLC的PFS不断延长，这部分患者生存期越来越长，发生肺癌脑转移的人群就会越来越多。所以，对于晚期肺癌患者来说，有效预防肺癌脑转移，高效控制肺癌脑转移直接关系到肺癌患者的生存期。 那伏美替尼对脑转移患者的疗效如何呢？研究数据显示，在伏美替尼治疗组中，有35%伴有脑转移的患者，但是相比对照组，伏美替尼治疗可降低50%的疾病进展或死亡风险。 所以，对于棘手的已出现脑转移肺癌患者，伏美替尼一线治疗也显示了优异的疗效，因此，对于中国肺癌患者来说，伏美替尼是一个很好的选择。 那患者自然而然会想到下面两个问题： 伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC何时能获批？ 当前以及未来，EGFR敏感突变肺癌是否都应该首选三代EGFR-TKI类的靶向药物呢？ 对于初次诊断为EGFR敏感突变的晚期NSCLC，当前国内权威的肺癌治疗指南既推荐第三代药物，也推荐了一代和第二代药物。 《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南 （2021版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1] 而且在临床实践中，也确实有医生会首选第一代和第二代药物，虽然大量研究（包括这次发布的伏美替尼研究）结果显示，三代药物在疗效和安全性上比第一代和第二代药物有明显的优势。 但是，在真实世界中，医生和患者选择药物不一定仅看疗效和安全性，而是还会考虑很多其它因素，比如医生对于一个药物的熟悉程度。一代、二代药物在国内获批较早，所以医生使用更有经验。但是近几年，这种情况也在改变，尤其是在治疗伴有脑转移的肺癌患者时，医生都会毫不犹豫，首选三代EGFR-TKI类药物。 另外，医生也会考虑药物价格、药物可及性（比如医院是否有药）、医保报销情况等因素。在这方面，第一代药物价格较便宜，而且都已获得医保报销，所以肯定更具有优势。近两年，为了让更多国内患者尽早能用上好药，三代EGFR-TKI类药物在获批后即被快速地纳入国家医保报销目录。 2021年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 仅仅9个月后，该治疗适应症就被纳入国家医保报销目录。自今年1月1日起，伏美替尼价格从原来每盒16800元全自费，降到了现在的每盒3304元；在纳入医保报销后，患者的治疗负担也就从每月67,200元降到了1,800多元。 伏美替尼进入国家医保报销目录后，随着医院和药店都有药，伏美替尼势必能让更多中国肺癌患者从其治疗中获益。而此次在世界舞台上所展示的耀眼光彩也势必加速国家对伏美替尼一线治疗这一适应症的审批。去年11月，该治疗适应症已获国家监管部门授予突破性疗法认定，并被纳入优先审评药物名单。 伏美替尼被患者戏称为“弗药”，期待在临床研究中已显示出突破性疗效和优异安全性的中国“弗药”能尽早被中国肺癌患者用上，并为他们带来更长生存和更优的生活。 参考文献： [1]. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884.  

一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）于2022年4月23-24日在北京以线上+线下相结合的方式。这场盛大肿瘤学会，汇集了全国各地的知名学者！快来围观找药小编《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》要点更新的深度解读！ 更新一：NSCLC基因检测更加全面 MET-14外显子跳跃突变检测，有Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。（3类证据） 小编解读：METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。 更新二：早、中期原发性非小细胞肺癌的更新 ⅡA、ⅡB期NSCLC的治疗，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 可手术ⅢA或B(T3N2M0)期 NSCLC的治疗，分层为T3-4N1或 T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)治疗部分，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 小编解读：此次更新主要是基于一项来自全球、多中心、开放标签、随机的IMpower010 试验结果。 这项实验共纳入了1280 名患者纳入了该实验并接受了，1-4个周期的顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛治疗，其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的阿替利珠单抗或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 与最佳治疗方案相比，为期1年的阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著提高了PD-L1≥1% 人群的全切除II-IIIA期NSCLC患者(接受过以铂类为基础的辅助化疗)的无病生存期(DFS) (分层危险比[HR] 0.66；95%CI 0.50-0.88；p=0.004)。 更新三：IV期驱动基因阳性NSCLC更新 EGFR敏感突变一线治疗部分:上调“阿美替尼”至Ⅰ级推荐; EGFR敏感突变后线治疗部分:上调“伏美替尼”至Ⅰ级推荐; 新增“信迪利单抗+贝伐单抗+培美曲塞+顺铂”作为Ⅲ级推荐。   EGFR20号外显子插入突变后线治疗部分新增“Mobocertinib”作为Ⅲ级推荐 小编解读： 1.阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），Ⅲ期AENEAS是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR […]

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼（SH-1028）治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼（Oritinib ，SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药，ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间，228 例患者入组，入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁，57.3% 的患者为女性，24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时（2021 年 9 月 17 日）统计显示： 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ，客观缓解率（ORR） 为 60.4%（95% CI：42.4%，68.8%），疾病控制率(DCR) 为 92.5%（88.3%，95.6%），中位无进展生存期（mPFS） 为 12.6 个月（95% CI：9.7，15.3），中位缓解持续时间（mDOR ）为 12.5 个月（95% CI：11.2，NA），中位总生存期（mOS） 未成熟。 常见副作用： 最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]

年末将至，回顾过往，2021带给了你什么？你又将怀揣着怎么样的目标去迎接2022？让我们在2021年剩下的时间里整理过去，在肿瘤药物突破性发展领域，和小编一起选出你心中的TOP 10吧！ 截至目前，中国药品监督管理局（NMPA）已经公示的突破性疗法已有77条，批准了 72 款创新药，这其中包括了里程碑式动态：首款 CAR-T 疗法阿基伦塞注射液、首款国产 ADC维迪西妥单抗等等。你心中TOP10又是哪些呢（排名不分先后哦）？欢迎评论区交流哦~ 中国首款CAR-T ——阿基伦塞注射液 今年6月22日，阿基伦赛注射液正式在中国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。此前就已获得突破性疗法。 这是一款复星凯特研发的嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）细胞治疗产品，阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备。本次获批其成为了中国首款CAR-T细胞治疗产品，但令人遗憾的是，此药并没有被纳入《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。 目前肿瘤的免疫治疗分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)，肿瘤疫苗（provenge，cimavax），过继性免疫细胞治疗以及非特异性免疫调节剂。其中，过继细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，经过数十年的发展，已经发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法，各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。 首款靶向KRAS靶点 —— AMG-510 在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510（LUMAKRAS），用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，使此药成为首个KRAS靶点的靶向药物，并被NCCN指南推荐！ 2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区达成合作和许可协议。其独特的结构有持久的靶点抑制能力，并具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，穿过血脑屏障！在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究，将Adagrasib以其可达45%的ORR高调展现疗效优越性，为患者朋友带来新选择！ 国产新药媲美DS8201， DCR高达100% 5 月 18 日，CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。  在今年的ESMO大会上，公布了一项名为DESTINY-Breast03的研究，此研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。 选择性地抑制 CDK4/6激酶活性 ——SHR6390 恒瑞医药创新药SHR6390片被国家药品监督管理局药品审评中心纳入拟突破性治疗品种公示名单，拟定适应症为SHR6390片联合氟维司群治疗经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌。 SHR6390是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。此前，SHR6390片联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于既往使用过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的无进展生存期。 甲磺酸伏美替尼一线治疗NSCLC 甲磺酸伏美替尼在2021年11月30日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案获国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）突破性疗法认定。 首款民族原研ADC ——维迪西妥单抗 2021年6月9日NMPA批准，其用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 维迪西妥单抗是一款荣昌生物开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。在国内已经获批的适应症中，关于尿路上皮癌的适应症2020年获得NMPA和FDA突破性疗法认定;在FDA授予胃癌的孤儿药资格后；在2021年的6月底获NMPA突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性肝转移的晚期乳腺癌。 填补医保治疗疾病空白 ——特瑞普利单抗 基于一项名为JUPITER-02的研究，美国食品药品管理局（FDA）授予特瑞普利单抗突破性疗法认定，用于联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 PD-L1抑制剂 […]

2021年12月1日，我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾弗沙（甲磺酸伏美替尼）用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案获国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）突破性疗法认定。   图片来源于CDE官网   仅在一个月前（11月1日），伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变（19Del和21 L858R）晚期NSCLC的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究（FURLONG）揭盲，结果显示研究达到无进展生存期（PFS）主要终点。相比一代EGFR-TKI吉非替尼治疗组，伏美替尼治疗组的PFS显示具有显著统计学意义和临床意义的优势。   三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变（19Del和21 L858R）的同时，还可以克服一代和二代EGFR-TKI治疗后出现的EGFR T790M突变，而且对于治疗伴随中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC也显示出更好的疗效。包括伏美替尼在内的多个在国内获批进入临床应用的三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）均已获得我国权威肺癌诊疗指南推荐用于EGFR敏感突变和/或T790M突变NSCLC治疗。   图1：《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]   表1：2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐   三代EGFR-TKI相比于一代/二代EGFR-TKI的疗效优势已在多个III期临床研究中被证明。   奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究结果显示，相比对照组一代EGFR-TKI，奥希替尼组的中位PFS延长8.7个月（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，p<0.001），总生存期（OS）延长6.8个月（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.80，P=0.0462）[2，3]。   图2: FLAURA研究：奥希替尼一线治疗比一代EGFR-TKI带来更大的生存获益[2，3]   FLAURA中国队列（136例患者）研究结果也显示了奥希替尼组的PFS（17.8个月  vs 9.8个月，HR=0.56，P=0.007）、OS（33.1个月 vs 25.7个月，HR=0.85）优势[4]。   图3：FLAURA中国队列PFS及OS获益[4]   在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，阿美替尼一线治疗429例携带EGFR 19Del和21 L858R突变的中国晚期NSCLC患者的III期研究AENEAS的数据结果发布，中位PFS达到19.3个月（HR=0.46，P<0.0001），相比一代EGFR-TKI对照组延长了9.4个月[5]。   图4：AENEAS研究设计[5]   伏美替尼是第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月，伏美替尼在国内已获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。   相比其他三代EGFR-TKI，伏美替尼的FURLONG研究会有哪些看点？伏美替尼能带来哪些突破？ 看点一：治疗EGFR L858R人群的疗效 无论是奥希替尼，还是阿美替尼，其治疗EGFR 21 L858R突变的疗效都略逊于其治疗EGFR 19Del突变NSCLC的效果。 图5：AENEAS研究结果：PFS亚组分析[5]   AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR 19Del降低61%的疾病进展或死亡风险（与奥希替尼相仿），治疗EGFR L858R人群的降低幅度为40%。 […]

人民至上！生命至上！ 我们的国家从来没有让它的人民失望过！就在2021年末，国家医保局给所有癌症患者带来了一份令人振奋的大礼： 就在今天，也就是2021年12月3日，国家医疗保障局召开新闻发布会，公布了2021年国家医保药品目录调整结果。 对于所有癌症患者来说，每一次国家医保的谈判结果，都是一年中最值得关注的事件，直接关乎到患者们的治疗方案。原因很简单：曾经的“天价抗癌药”，让患者们负担不起。而医保目录的更新，可以让曾经昂贵的抗癌药物飞入“寻常患者家”。 本次调整中，共计对117个药品进行了谈判，谈判成功94个，总体成功率80.34%。其中，目录外85个独家药品谈成67个，成功率78.82%，平均降价61.71%。与原市场价格相比，通过谈判降价和医保报销，本次谈判预计2022年可累计为患者减负超过300亿元。 在这些药物中，包含了癌症患者最为关心的18种抗癌药物。更值得期待的是，2021年度的医保目录更新将于2022年1月1日执行，几乎没有等待时间，明年月初就能用上！在新版医保目录正式执行前，广大患者还是需要坚持治疗，不要擅自停药。 今年的医保谈判，重中之重毫无疑问是多款重磅抗癌药物能否延续去年的势头，继续纳入医保的悬念。 2020-2021年，多款重磅抗癌药物及其相关新的适应症在中国上市，包含众多国产PD-1及肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症的重磅靶向药物。今天谜底揭晓：本次医保谈判中，进入医保目录的抗癌药物共有以下18种： 重点来了：本次医保目录更新，PD-1抑制剂更新了更多适应症，可以说涵盖了绝大多数国内高发癌症类型；恩沙替尼、伏美替尼、氟唑帕利及帕米帕利等多款重磅药物成功入选！此外，紫杉醇、奥沙利铂等化疗药物及更多抗癌药物纳入医保范围，也将为更多类型的癌症患者带来希望。 耗时4个月，承载了众多期望的2021医保谈判，在抗癌药物领域取得了完美的成功。当“神药天价”成了“神药平价”，我们期待更多患者能迎来治愈的希望。 01 肺癌篇：数款重磅靶向药物纳入医保 ① 盐酸恩沙替尼 适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 ② 甲磺酸伏美替尼 本品用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。 ③ 达可替尼 单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 ④ 盐酸埃克替尼 本品单药适用于II-IIIA期伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗。成为当前唯一肺癌术后辅助治疗医保报销的EGFR-TKI。 02 卵巢癌篇：PARP抑制剂是重点，更多患者将获益于靶向治疗 ① 尼拉帕利 2019年12月27日，国家药品监督管理局正式宣布尼拉帕利在中国获批。尼拉帕利主要通过抑制PARP1和PARP2导致癌细胞凋亡来发挥抗癌作用，是一种口服的高生物利用率和高选择性的PARP抑制剂。 根据最新医保目录显示，尼拉帕利已进入医保范围的卵巢癌适应症共有2个，分别是：新诊断的晚期卵巢癌一线全人群维持治疗及铂敏感复发卵巢癌维持治疗。也就是说新版医保目录执行后，在一线维持治疗中使用尼拉帕利治疗的卵巢癌患者们（不管是BRCA突变，BRCA未突变，HRD阳性，HRD阴性）都可以纳入医保报销范围。 ② 氟唑帕利 2020年12月14日，氟唑帕利正式获得国家药监局批准上市，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。氟唑帕利主要通过抑制BRCA1/2功能异常细胞中的DNA修复过程，诱导细胞周期阻滞，进而抑制肿瘤细胞的增殖。 本次的医保目录更新，氟唑帕利2个适应症顺利纳入医保范畴：既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，以及铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 ③ 帕米帕利 2021年5月7日，国家药监局批准帕米帕利胶囊上市。帕米帕利是一种PARP-1和PARP-2的强效、选择性抑制剂。它可以通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤的修复和同源重组修复缺陷，来诱导肿瘤细胞死亡，尤其对携带BRCA基因突变的DNA修复缺陷型肿瘤细胞敏感度高。  在本次医保目录更新中，帕米帕利纳入范围包括：既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。 03 乳腺癌篇：医保靶向药药物范围继续拓宽，全新靶向药纳入医保！ ① 马来酸奈拉替尼 2020年4月27日，奈拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。奈拉替尼是一种口服、强效、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过阻断泛HER家族（HER1、HER2、HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。 ② 艾立布林 2019年7月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准甲磺酸艾立布林上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。甲磺酸艾立布林是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，也是第一个单药治疗晚期乳腺癌患者获得总生存（OS）改善的化疗药物。 ③ 阿贝西利 阿贝西利是国内获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用作HR+/HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者的初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败、疾病进展的晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。 04 PD-1抑制剂更多全新适应症续签纳入医保范围！   除了我们上述提到的三类重要药品外，本次医保目录更新还涉及到部分药物的续签全新适应症医保范围。包括我们重点关注的国产PD-1抑制剂等药物，均有全新的重磅适应症纳入医保范围。 值得一提的是，本次医保目录更新依然延续了去年的剧情，进口PD-1全军覆没。 […]

要点提示 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期（OS）长达6年 新药：恩沃利单抗获批上市！ 新药：PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药：伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前，对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分，纳入了18岁以上，ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤患者45名（31名患者为胶质母细胞瘤患者），低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）客观缓解率[ORR，高级别胶质瘤队列：完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤队列：CR+PR+轻微缓解（minor response，MR）]。   研究结果显示，在高级别胶质瘤队列中，经过中位时间12.7个月（IQR 5.4–32.3）的随访后，45名患者中有15名（33%；95%CI 20%-49%）通过研究者评估有客观缓解，其中3例患者达到CR，12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中，中位时间32.2个月（IQR 25.1–47.8）的随访后，13名患者中有9名（69%；95%CI 39%–91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现３级以上不良反应，最常见的是疲劳[5（9%）]、中性粒细胞计数减少[5（9%）]、头痛[3（5%）]和中性粒细胞减少症[３（5%）]。   研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中，显示出了具有临床意义的活性，其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期，CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益，此次数据更新报道了6.5年（最短随访时间）随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=314）、纳武利尤单抗单药组（n=316）以及伊匹木单抗单药组（n=315）。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗（1 mg/kg q3w）联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）治疗4个周期后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）维持治疗，纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）联合安慰剂治疗，伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期（MSS）。 […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

要点提示 Gastric Cancer：CEA和CA 19-9是胃癌患者术后独立预后因素 CCR：多靶点抑制剂卡博替尼或为STS患者带来全新希望 新药：一线治疗NSCLC，三代EGFR-TKI伏美替尼Ⅲ期临床达主要终点 新药：特瑞普利单抗两项上市申请获FDA优先审评资格 01 Gastric Cancer：CEA和CA 19-9是胃癌患者术后独立预后因素 研究者对CRITICS试验进行了事后分析，旨在于评价肿瘤标志物在欧洲可切除胃癌患者队列中的预后价值。结果发现：癌胚抗原（CEA）和CA 19-9是独立预后因素，未发现肿瘤标志物与ctDNA的关系。这些因素可能指导治疗选择，应纳入未来的试验中，以确定其明确的位置。    官网截图 本研究多变量分析结果显示：疗前CEA（HR 1.43；95%CI 1.11–1.85，p < 0.001）和CA 19-9（HR 1.79；95%CI 1.42–2.25，p < 0.001）升高与较差的OS相关。肿瘤标志物未升高、CEA或CA 19-9升高、两者均升高的患者接受潜在根治性手术的可能性分别为86%、77%和60%（p < 0.001）。尽管术前ctDNA和肿瘤标志物的存在都是生存的预后因素，但这两个参数之间没有发现相关性。 02 CCR：多靶点抑制剂卡博替尼或为STS患者带来全新希望 软组织肉瘤（STS）是一组罕见的异质性间叶组织肿瘤。几十年来，晚期、不可切除STS的主要治疗方法一直是姑息性化疗。多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼双重靶向VEGF和MET通路可能会在STS人群中产生临床获益。该Ⅱ期临床试验结果显示：在选定STS组织学亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤和平滑肌肉瘤）患者中观察到卡博替尼单药抗肿瘤活性，突出了STS的生物分子多样性。 官网截图 研究者在至少一线标准全身治疗后出现疾病进展的晚期STS成人患者中进行了一项卡博替尼单药的开放性、多机构、单臂Ⅱ期试验。患者在28天周期中接受60 mg口服卡博替尼每日一次，并评估了总缓解率和6个月无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 结果显示：入组的54例可评价患者中有6例（11.1%，95%CI：4.2%-22.6%）出现客观缓解（均为部分缓解）。6个月PFS为49.3%（95%CI：36.2%-67.3%），中位研究时间为4个周期（范围：1-99）。最常见的3/4级不良事件为高血压（7.4%）和中性粒细胞减少（16.7%）。无论临床结局如何，治疗一个周期后患者的循环HGF、可溶性MET和VEGF-A水平通常升高，而可溶性VEGFR2水平降低。 03 新药：一线治疗NSCLC，三代EGFR-TKI伏美替尼Ⅲ期临床达主要终点 11月1日，艾力斯医药宣布，其第三代EGFR-TKI类药物艾弗沙（甲磺酸伏美替尼）一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究（FURLONG）， 达到PFS的主要终点：相比一代EGFR-TKI治疗的对照组，伏美替尼治疗组显示了具有显著统计学意义和临床意义的PFS获益。该研究的具体数据结果将在未来的国际学术大会上正式公布。 04 新药：特瑞普利单抗两项上市申请获FDA优先审评资格 10月31日，君实生物宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理特瑞普利单抗两项鼻咽癌适应症的生物制品许可申请（BLA），分别是：联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。 参考文献： [1]Slagter， A.E.， Vollebergh， M.A.， Caspers， I.A. et al. Prognostic value of tumor […]

文章来源：与爱共舞订阅号   文·许柯 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙，曾用名：艾氟替尼）已获批上市，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼，在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼（商品名：泰瑞沙）和国产的阿美替尼（商品名：阿美乐）。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别，以便于大家做出选择。 都说结构决定性质，在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式： 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么？伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰，针对苯环上的甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说，伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少，阿美替尼通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，同时更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 当然，结构设计的改变还只是停留在实验室阶段，真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面，奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉，二线使用奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过10个月，与化疗相比，疾病风险下降70%；一线使用中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为：ORR为68.4%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息，阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点，具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布，我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些，这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中，艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效，纳入 116 例患者（40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例，160 mg/d 组 50 例，240 mg/d 组 15 例），Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。 […]