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临床招募丨解决癌症“定时炸弹”BRCA突变,国产新药正当时!

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今天的文章,我们先不谈肿瘤,谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。

朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后,也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》,朱莉的荧幕形象堪称完美。

而在荧幕背后,朱莉自身同样带有光环:她被评为美国百位女性社会活动家之一,也是赫赫有名的慈善影星。

关于朱莉,除了电影以外,她的另一个事迹也广为人知:

由于携带遗传性BRCA1基因突变,朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。

之所以做出这个选择,正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因,当BRCA1和BRCA2正常工作时,它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞,防止癌症的发生。

但是当这两个基因突变后,正常的功能丧失,机体发生癌症的概率大大增加,尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。

BRCA1基因突变者,乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%,年纪轻轻就会得乳腺癌;卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去,乳腺癌的概率上升到45%,卵巢癌的概率则为11-17%。

根据基因检测结果,医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%,卵巢癌概率也达50%。

不止是乳腺癌、卵巢癌,携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物,就要从BRCA基因突变说起。

通常来说,癌症被我们称为“老年病”,但近些年来,越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症,这固然与越来越多的工作,越来越大的压力相关,但基因作为控制我们生老病死的关键物质,也在其中扮演了重要的角色。例如,我们刚刚说到的BRCA基因突变。

对于携带BRCA突变的人群而言,罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件,而伴有BRCA突变的相关癌症,恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言,可以说是个非常糟糕的消息。

所幸,随着医学研究的进展,一个个致病基因被我们揪出来,并对应的开发出了药物,例如EGFR突变、ALK突变等等,被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。

幸运的是,这一次终于轮到BRCA突变了!而且在临床中,药物疗效可谓格外优秀。

 

临床数据

 

1:奥拉帕尼的III期临床试验(SOLO-2)结果表明,在295名BRCA突变卵巢癌患者中,服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月,而安慰剂只有5.5个月。于是,奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。

2:奥拉帕尼的另一个III期临床试验(OlympiAD)结果显示,接受奥拉帕尼的205名患者中约有60%的患者肿瘤缩小,而接受化疗的患者中有29%患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42%。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月,化疗组为4.2个月。基于这个结果,FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。

3:鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果,130名BRCA突变卵巢癌患者中,服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月,而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据,FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。

这些神奇的药,都属于PARP抑制剂,为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效?

 

 

其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响,我们身体里无时无刻都在发生DNA突变,但由于这两个护法的存在,保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复,不然后果严重。

但有些人由于先天原因(遗传),BRCA失去活性,修复能力下降,导致突变快速积累,这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面,也是“劣势”,因为已经没有了BRCA,再没有了PARP,就彻底失去了修复DNA的能力,这会导致细胞极度混乱而死亡,即使癌细胞也不例外。

这就是PARP抑制剂作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。

现在,瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究,并且是免费的!

IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长,不仅活性更高,且药效更好。I期临床数据初步显示,IMP4297 对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效,剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量,可能让BRCA突变患者受益。

 

咚咚提醒

 

1:IMP4297目前正在临床阶段,只有国内参加临床试验才能用到。

2:如已经身患癌症(只要是实体瘤,肺癌、膀胱癌都行),通过血液或肿瘤组织,在基因检测中发现有BRCA致病突变,并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息,请下载我们的APP“咚咚肿瘤科”,在APP首页联系我们的临床招募专员:咚咚助手小紫,具体事宜可向招募助手进行咨询。

 

参考材料:

[1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html

[2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf

[3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf

[4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer.[J]. N Engl J Med, 2016, 375(22):2154-2164.

 

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