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PD1治疗“怪象”:先大后小、有大有小

作者:小D|2017年12月06日| 浏览:1.09万

目前,肿瘤治疗疗效评价的最主要标准,是影像学,就是复查CT、MRI等片子,比较治疗前后,片子上肿瘤大小的变化。而其他的指标,比如患者症状的好坏、比如肿瘤标志物的高低,比如液体活检中基因突变浓度(丰度)的变化等,可以作为辅助判断的帮手,但是不能作为决定性的因素——不少病友根据肿瘤标志物的高高低低,甚至根据患者主观感受的好好坏坏来判断治疗的疗效,甚至据此来调整治疗的方案选择,其实是非常不可取的。

在传统的放化疗中,绝大多数时候,如果治疗有效,肿瘤是一点点缩小的,至少是保持稳定的;而如果治疗无效,肿瘤是一点点增大的。但是,免疫治疗横空出世以后,科学家发现了一些怪现象:PD-1抑制剂等免疫治疗,可能在部分病友中引起“不典型反应”,其中最突出的就是——假进展(Pseudoprogression)和混合反应(Mixed response)。

所谓假进展,就是病灶一开始增大,继续用药后又缩小。出现这种现象的一种解释是:免疫治疗要发挥疗效,必须要有免疫细胞聚集到肿瘤组织中,因此可能会出现聚集过来的免疫细胞很多很踊跃,而癌细胞阵亡的还不够多,结果显得肿瘤组织更大了,但其中多出来的部分并不是癌细胞,而主要是攻击癌细胞的免疫细胞——这个解释,有一定的证据支持;因为,的确从部分发生假进展的病友的一过性增大的肿瘤组织中找到了大量的淋巴细胞。但是,也不是100%。其他的病友,的确是癌细胞一过性增多了,对这种现象的解释是免疫治疗要起效,需要准备较长时间,在抗癌的斗士们尚未进入战场、进行战斗之前,癌细胞可能会有暂时性增长的过程,等免疫细胞都到位了,癌细胞被清除,肿瘤大小又会缩小。

给大家看一个真实的假进展的病例影像图:从左到右,依次是打PD-1抗体前、打PD-1抗体7周后,打PD-1抗体15周后的胸部CT片子。打PD-1抗体7周后的图像显示,肿瘤是明显增大了,癌性淋巴管炎也加重了;但是继续用药后,一直到15周的时候复查胸部CT,显示病灶又重新缩小了,甚至部分区域的病灶相比于最初的基线还要小——这就是典型的假进展。

所谓混合反应,也称分离反应,指的是用PD-1抑制剂以后,一部分病灶缩小了,另外一些病灶却增大了。这其实反应的是肿瘤的异质性,也就是全身多处病灶对同一个药物的敏感性是不一样的,有的是敏感的,有的是天然耐药的。这种现象并非PD-1抑制剂治疗所独有,化疗、靶向治疗也都出现过。

下面是一个经典的案例:病人接受PD-1抑制剂治疗前、治疗7周、治疗12周拍的腹部CT图像,从上到下分别是3个不同的器官位置。只有第一个器官位置,病灶已经用红圈圈出,随着时间推移是一点点变小的;而其他位置,病灶分别用蓝圈和黑圈圈出,随着时间推移,是一点点变大的。

近期一项研究显示:在接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌中,5%的患者会出现假进展、7.5%的患者会出现混合反应。相比于那些接受PD-1抑制剂治疗后全身病灶都增大(彻底的真进展)的病友,这些出现假进展或混合反应的病友,其总生存期是明显更长的(9.8个月 VS 6.1个月)。也就是说,这部分病友,其实也是从PD-1抑制剂获益的。当然,相比于那些接受治疗后,全身病灶整齐出现缩小的病友,这部分出现假进展或混合反应的病友,疗效是略差一点的。

 

参考文献:
Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria. European Journal of Cancer 88 (2018) 38e47

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