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IL-15:又一个抗癌的白介素?

作者:小D|2017年12月11日| 浏览:1.23万

 

最近几年,肿瘤免疫治疗“如日中天”:免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗;PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂;晚期肿瘤一线治疗、术后患者辅助治疗、局部晚期新辅助治疗;免疫治疗单独使用、PD-1抑制剂联合治疗、免疫治疗与传统治疗序贯……日新月异、欣欣向荣。

但是,大家不要忘了,其实白介素才是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪七八十年代,白介素2(IL-2)就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。

近年来,学术界对其他的白介素,如IL-10、IL-15、IL-12、IL-21等也充满了兴趣。聚乙二醇化的IL-10,AM0010,治疗胰腺癌、肺癌、肾癌,都有不错的早期数据,详见:AM0010:又一个肿瘤免疫新药!

近日,两大顶尖肿瘤学杂志,又齐刷刷开始关注IL-15

 

静脉注射IL-15:平衡毒性和疗效

 

2015年,JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验,这批患者接受的是不同剂量的静脉IL-15治疗:5位患者接受的是3.0mg/kg,4位患者接受的是1.0mg/kg,9位患者接受的是0.3mg/kg,连续12天为1疗程。

接受治疗后,患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增,IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。疗效方面,5位患者肿瘤缩小,大多数患者疾病稳定,有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见,而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者,接受IL-15后,其中两处肺部转移灶(直径约为1.3cm和1.9cm)基本消失的影像学图像:

 

皮下注射重组型IL-15:一例肾癌稳定超2年

 

近日,clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性,因此一直以来都是医学界研究的重点。

每一组入组的患者接受不同剂量的IL-15皮下注射,每周5天(周一到周五),连续注射2周,这样算1个疗程。一共入组了19位患者(9名肾癌、6名肺癌,其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤),IL-15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。接受治疗后,7位患者疾病稳定,其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上,这位患者接受的剂量是0.5mg/kg;这位患者用药2年后停药,停药几个月后肺转移灶再度开始进展。

接受治疗后,大多数患者外周血中自然杀伤细胞(NK细胞)以及CD8阳性T细胞成倍的增加,尤其是在较大剂量的时候。IL-15注射剂量达到2mg/kg时候,NK细胞的数量增大10倍,CD8阳性T细胞的数量增大3倍;同时其抗癌活性也增强。

皮下注射IL-15,最常见的副作用是:注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用,一位患者出现了急性胰腺炎,经住院治疗后缓解;一位患者出现了3级的胸痛,住院1天后缓解。最终确定下来的,耐受的最大剂量为2mg/kg。

综上所述,IL-15具有基本可控的副作用,和初步的抗癌活性。未来或许需要摸索,IL-15与其他肿瘤免疫药物的有机联合,从而进一步提高疗效。


参考文献:
[1]Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer. J Clin Oncol 33:74-82
[2]A First-in-Human Phase 1 Study of Subcutaneous Outpatient Recombinant Human IL-15 (rhIL-15) in Adults with Advanced Solid Tumors. CCR. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2451

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