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FLT4突变:预测抗血管生成靶向药疗效

作者:小D|2017年12月05日| 浏览:1.10万

 

抗血管生成为主的靶向药有很多,靶点通常是VEGFR家族及相关的分子。

  • 比如,大分子的单抗:贝伐单抗、雷莫芦单抗(这个药可以用在肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤中,但是中国的患者对这个药普遍不熟悉)、奥拉单抗等;
  • 比如小分子、多靶点抑制剂:卡博替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼(帕唑帕尼)、阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、阿昔替尼、安罗替尼、呋喹替尼、凡德他尼等。

抗血管生成为主的靶向药,广泛应用于肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌等多种肿瘤中,但是一直有一个重大的未解之谜:这类药物只对一部分病人有效,对另一部分病人压根无效。在用药之前,做什么检查或者做什么检测,可以提前预测到底会不会有效?!

EGFR是否携带敏感突变能预测易瑞沙的疗效、HER2基因是否有扩增能预测赫赛汀的疗效而ALK基因是否有融合能预测克唑替尼的疗效……这么多靶向药的疗效,都和基因突变有关;那么,为何抗血管生成为主的靶向药,没有发现一个基因突变,可以预测疗效的呢?

或许,是因为之前的科学家运气不好。近期,美国安德森癌症中心(美国排名第一的癌症医院)的Scott Kopetz教授,发现或许FLT4基因突变,与瑞戈非尼的疗效相关。

一名53岁的男性患者,因腹痛、便秘、便血以及体重下降就诊,经过肠镜活检和腹部影像学检查,确定为晚期直肠癌合并多发肝转移。治疗前送的基因检测发现:KRAS、TP53、APC、PPPA1R3A以及FLT4基因突变,患者MSI检测阴性。

因为患者KRAS突变,因此爱必妥不能用,又因为便血,导致贝伐不能用。因此,主管医生只能给他推荐了最常规的化疗:氟尿嘧啶+奥沙利铂。该方案用4周期后,患者的病灶进展,肝转移增大增多。于是,患者又接受了4疗程的氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康治疗,疾病继续进展。

此时,患者的便血已经好转,而且又没有其他更好的方案,因此主管医生建议他开始口服抗血管生成药物:瑞戈非尼,120mg每天,吃3周休息1周。服药2个月后,肿瘤明显缩小,靶病灶的直径缩小超过20%,肝脏上两个最大的病灶,原来分别直径为11.6cm和9.8cm,现在已经缩小到了9.3cm和7.7cm。有图有真相:

患者继续吃瑞戈非尼,中间由于手足综合征减量1次(4周为1个疗程,每个疗程前2周每天吃120mg,第三周每天吃80mg,第4周休息)。服药15个月后,肠镜取活检,又做了一次基因分析:除了原来的KRAS、TP53以及APC基因突变外,又出现了新的基因突变——ATR突变、MYCL扩增、CDK4扩增等。这些基因突变,都没啥更好的靶向药。因此患者继续吃瑞戈非尼。

服药20个月后,肝脏病灶稳定但肠肿物增大。主管医生给予了同步放化疗:卡培他滨化疗+50.4Gy的放疗。同步放化疗结束,患者继续吃瑞戈非尼。服药27个月后,肝转移开展增大,疾病进展。主管医生停用了瑞戈非尼,换成了伊立替康+ aflibercept(一种用于治疗眼科疾病的靶向药,也是一种抗血管生成药物)。换药2个月、4个月分别复查CT,提示疾病稳定。

一般的肠癌患者,三线接受瑞戈非尼治疗,平均管用的时间也就是两三个月;这位患者不仅出现了明显的肿瘤缩小,而且一直维持了27个月,几乎是平均数的10倍。医学家仔细比对了这位患者在整个治疗过程中做的多次基因检测结果(见下图),同时进行了一系列的体外试验,最终高度怀疑:FLT4这个基因突变,是患者对瑞戈非尼疗效持久的可能原因。

此外,在一项培唑帕尼用于神经内分泌瘤的二期临床试验中,西班牙的科学家也发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与这个FLT4基因有关。

 

参考文献:
[1]Genomic analysis of exceptional responder to regorafenib in treatment-refractory metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 34), pp: 57882-57888
[2]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors: a phase II, open-label trial of the Spanish Task Force Group for Neuroendocrine Tumors (GETNE). Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1987-93. doi: 10.1093/annonc/mdv252

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