国内外都有一大帮钟情于食补的人（是的，国外也有的），其中各种维生素和所谓的微量元素，是最大的热门。 在INS上大火的枸杞   维生素，顾名思义，维系生命所需的元素——这名字翻译的真是太“信达雅”了，因此长期有事没事补充维生素的人不在少数。而且，不断有研究提示因为维生素能抗氧化，因此就被联想和宣传为“维生素能延缓衰老”、“维生素能抗癌”、“维生素能排毒”……维生素这么厉害，严肃的科学家很不服。 诺贝尔化学奖得主鲍林为VC背书：认为大剂量可预防感冒，后被证实无效   于是，“一帮吃饱了没事干”的中外科学家联手搞了一个大规模研究。台湾大学的Chi-Ling Chen教授、美国西雅图福瑞德·哈金森癌症研究中心（2015年彭丽媛参观过这个美国白血病和癌症研究非常著名的研究中心）的Emily White教授、以及美国俄亥俄州立大学医学院的Theodore M.Brasky教授，从2000年10月开始到2002年12月，通过中美两地的前瞻性注册系统，入组了77118（近8万人）名志愿者，定期采访他们关于是否补充维生素、补充维生素的剂量和种类的问题；同时定期随访他们是否罹患各种类型的癌症，尤其是肺癌。 就这样，对这近8万人的前瞻性队列进行了长达十多年的观察和随访。几位教授累计发现了808名肺癌患者，然后仔细分析罹患肺癌和没有罹患肺癌的志愿者日常补充维生素的情况。 他们发现了如下几个结论： 在女性志愿者中，长期补充维生素B6、叶酸、维生素B12和肺癌的风险无关。 在男性志愿者中，长期单独补充维生素B6或维生素B12，会增加30%到40%肺癌风险。 对于那些平均每天补充维生素B6超过20mg的男性志愿者，肺癌的发生率提高了82%；对那些平均每天补充维生素B12超过55微克的男性志愿者，肺癌的风险提高了98%。 那些一边长期补充维生素B，一边吸烟的男性志愿者，肺癌风险提高的更多。 长期补充维生素B，主要提高的是非腺癌的发生率，对腺癌的发生率似乎影响不大。 长期补充维生素B，肺癌的发病风险居然还提高了接近2倍，这实在是破天荒的震撼弹！因此，这项研究被火线发表在肿瘤学顶尖杂志《JCO》上。 虽然，关于为何长期补充维生素B会增加肺癌风险，目前尚不得而知，不过这项研究还是提醒大家：如果没有维生素缺乏症，没事或许不要瞎补充。   参考文献： Long-Term, Supplemental, One-Carbon Metabolism–Related Vitamin B Use in Relation to Lung Cancer Risk in the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Cohort.

再次科普：调控组蛋白甲基化/乙酰化的药物

分享一份医生线上学习的资料。

  点亮自己，你就是一束光！ 这句话作为本篇的开头，是因为看过许多成功入组临床试验的咚友案例后，我们愈加坚信“越努力越幸运”的道理！当咚友及家属们开始努力学习抗癌资讯，积极尝试和寻找最新的临床试验机会的时候，这份勇敢与信念会让自己成为黑暗中的一束光！ 所以，无论是参与咚咚临床试验招募或是已经成功入组的伙伴们，首先需要致敬的是你们自己！是你们努力争取、勇敢尝试并绝不妥协，才有了如此多的入组成功案例！ 除此之外，也感谢大家对咚咚肿瘤科的彼此信赖，咚咚竭尽所能整理全国权威性更强的临床试验机会，无偿为大家联系相应的临床机构及辅助协调，力所能及的给予患者及家属们更适合的建议，我们也希望成为陪伴大家抗癌之路上的一束光！ 虽然临床试验要求非常严苛，虽然入组过程总是一波三折无比艰辛，虽然最终只能有一小部分幸运儿能够入组受益，但只要像下面这些咚友一样，和咚咚肿瘤科一起共同努力，你怎么知道下一个幸运儿不是你呢？ 咚咚肿瘤科的临床试验招募部已经帮助很多患者入组了，我们截取一小部分截图跟大家讲一下临床试验参加过程中大家会遇到的一些问题。   下图是头颈鳞癌的患者（只要坚持就有奇迹丨我为父亲竭尽所能！）入组的某个国产PD1的临床试验： 关于原发灶：这个患者是头颈鳞癌肺转移，他很疑惑为什么不能参加肺鳞癌的项目，因为国内的临床试验基本上都是按照原发灶的，不看转移灶。 关于知情同意书：知情同意书是患者表示自愿进行医疗治疗的文件证明，里面包含了患者参加临床试验会获得的受益，还有就是药物前期的不良反应等，需要患者经过慎重考虑才签署的文件。但是有些患者以为签了知情同意书就不能反悔了，不是的，您有权在任何时间退出研究。然后呢，一般的临床试验都是在患者签署了知情同意书之后的检查费才会报销。 关于检查异常值：这个患者6月22日签的知情，为什么到了8月2日才用上药呢？中间患者发生了感冒，导致白细胞降低，必须要等恢复了才能上药，这是为了患者的安全考虑。   下图是肺腺癌的患者（了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！），入组的是国产针对T790M突变的靶向药——2818的临床实验： 关于国产药：这个小A已经有了T790M突变，进口的泰瑞沙会在10.1个月样子耐药，现在政策是买4送8，小A至少要付出20万元。所以小A选择参加了国产药的临床试验，把钱省到耐药之后。AST2818属于国内原研创新药，可以简单理解为和泰瑞沙（AZD9291）的结构式相似，效果差不多。 关于临床入组困难：从筛选（签署知情同意书）到入组（随机），比较快的患者会一个星期就能入组用上药，有些患者为什么需要一个月呢？ 临床试验有着不同的入组和排除标准，检查项目不同，有些临床试验的检查项目特别多，这是为了病人的安全考虑，需要理解。 由研究中心决定，临床试验都是选择医疗水平和医疗质量很强的医院，这也决定了患者特别多，筛选入组的检查是需要排队的，这取决于检查预约的时间。所以同一个试验最好选择离自己比较近的研究中心，不用非要去北京或者上海参加，这样路费，住宿也比较省钱省力。   下图的患者入组的是国产靶向药，有安慰剂的一个临床试验： 关于安慰剂：安慰剂跟试验药物外表一样，但是没有有效成分。试验设计中，其中的一个分组只有安慰剂的，在临床试验中是非常少的，因为很大概率，伦理委员会是不会同意的。安慰剂的使用是为了防止数据偏差的产生。 当看到咚友们历经艰难终得偿所愿，成功入组时真是非常欣喜。当然更幸福的是，入组的成员中，能够通过尝试新药治疗获得好的治疗结果，这也是我们继续往前的动力源泉！ 对于许多遗憾错过或不符合招募，没有项目的咚友，不要着急，我们也会继续帮大家收集最新资讯，填表后有了新项目我们会及时通知！共同努力一定会有奇迹！ 现在肺癌患者用过PD-1抗体keytruda且有效的咚友，可以填表参与一项免费的基因检测套餐！

  KRAS突变，被称为史上最难对付、最恶性的癌性突变；在胰腺癌、肺癌、肠癌等多种高度致死性的实体瘤中，广泛存在。 几十年来，全世界的科学家们绞尽脑汁，想了很多很多的办法，尝试能攻克这个癌突变；期间有一些零星的好消息，比如： 挑战最难癌基因KRAS：靶向+免疫齐上阵 降服KRAS突变：免疫治疗出奇招 无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 然而，上述这些零星的战斗胜利，并不能掩饰人类对付KRAS突变整体战略上的苍白无力。至今为止，尚无一个真正能抑制KRAS激活突变的靶向药上市：曾经一度被寄予厚望的曲美替尼、司美替尼、卡比替尼、易瑞沙、特罗凯、爱必妥、维罗非尼等，接连败下阵来。 但是，科学就是要不断挑战极限，人类就是要不断战胜自我。 上周五上线的《clinical cancer research》杂志报道了一个全新的靶向药组合：WEE1抑制剂AZD1775+mTOR抑制剂AZD2014，正尝试挑战KRAS突变。 AZD1775，这个药不少病友已经比较熟悉了，这个药联合化疗用于晚期卵巢癌，已经完成了2期临床试验，数据还不错的（放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）。 AZD2014，是一个最近几年内研发出来的全新的mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等都是已经上市的mTOR抑制剂）。2015年的公布过这个新药用于晚期肿瘤的一期临床试验的数据：当时入组了56名患者，其中1名胰腺癌和1名乳腺癌患者，疗效非常好。 本次研究表明，AZD1775联合AZD2014可以对KRAS突变的肺癌，发挥疗效。作者团队从癌细胞试验、动物实验以及病人的肿瘤移植物试验等多个角度证实了这个联合方案的有效性。机制层面，AZD1775+AZD2014联合，诱导癌细胞凋亡，从而使得肿瘤缓解。 更重要的是，KRAS突变的肺癌可以分为三种： KRAS和P53同时突变的，这类病人一般PD-L1高表达，或许已经可以从PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合治疗从获益。 KRAS和LKB1同时突变的，这类病人是对PD-1抗体等免疫治疗天然耐药的。可喜的是，这次发现的AZD1775+AZD2014，恰好对这类病人最有效。 除外上述两种情况，目前研究较少。 当然，上述双靶向药联合的方案，目前尚未有正式的临床试验，咚咚建议各位病友切勿随意模仿。让我们一起等临床试验的数据。   参考文献： [1]Synergy of WEE1 and mTOR inhibition in mutant KRAS-driven lung cancers. Clin Cancer Res. 2017 Aug 18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1098 [2]Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in Patients With TP53-Mutated Ovarian Cancer […]

  前天，我们介绍了一个利用Neoantigen特异性的免疫细胞回输，成功治疗晚期难治性胆管癌的案例；昨天是neoantigen最基本的三个问题：neoantigen的定义、什么样的病人会有neoantigen以及找到了neoantigen有什么用？ 准备这个系列的时候，国际顶尖学术杂志《Nature》搞了一个大新闻：同一期发布了两篇利用neoantigen特异性的个性化肿瘤免疫，成功治疗了局部晚期恶性黑色素瘤。 因此，作为本系列最后一遍文章，我们来科普一下这个被各大媒体广泛转载、大有封神之势的“个性化肿瘤免疫”，同时讲一讲到底如何才能找到合适的、靠谱的neoantigen。   同日两雄文：Nature力挺neoantigen疫苗 2017年7月13日，Nature杂志同一天发布了两项基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。   1：德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用neoantigen所对应的RNA做疫苗，一共治疗了13例病人。 在接种了疫苗后，所有患者体内都产生了针对neoantigen的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友，其无复发生存时间明显延长，疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发。另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者，其中的2位在单独接受疫苗注射后，出现了肿瘤明显缩小，达到了客观有效；另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗，肿瘤完全缓解。 以下是这13位病友接受治疗情况的汇总图： 2：同一天，哈佛大学的Catherine J. Wu教授带领的团队，利用neoantigen所对应的抗原肽做疫苗，也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。 他们入组了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者，在这20位患者中一共找到了97个neoantigen，制备成了个性化肿瘤疫苗，应用给相对应的患者。最后一共有6名患者，最终真正接受了治疗（其他病友拒绝冒险或者由更常规的治疗还可以试一试，没有同意参与这个全新的治疗试验组），4名患者在接受疫苗注射25个月后未出现复发；另外2名出现复发的病友，随后接受了PD-1抗体治疗，均实现了肿瘤完全缓解，并且在他们的身体里检测到了针对neoantigen的特异性免疫细胞。 以下是其中2例患者在治疗前后的CT片子：在先后接受neoantigen疫苗和PD-1抗体之后，这两例患者肺部及皮下软组织中的转移灶，均达到了完全缓解，癌细胞不见踪迹。 到底如何寻找和鉴定neoantigen 在本系列的最后，萝卜医生介绍一下到底如何才能找到合适的、靠谱的neoantigen（这个工作可价值几十亿，美金；至今依然是困扰全行业的极大的难题）。坦率地说，萝卜医生也没有亲自操作过，只能给大家讲一个大概的流程，大家感受一下： 参考文献： [1]Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. [2]An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. doi: 10.1038/nature22991 [3]Neoantigens in cancer […]

  上一篇，我们从一个经典的成功案例，引出了肿瘤免疫治疗爆款的新概念：Neoantigen——本文将集中解答关于这个概念最基本的三问题。   什么是Neoantigen？ 面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者，人体的免疫系统会被激活，会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提，是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”（多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质）。 癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 那些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（新生抗原）。 Neoantign有两个重大的特点： 癌细胞所特有，正常的组织、正常的细胞是没有的，所以称为“新生”，或者也有的学者建议翻译成“癌生”。 这些异常的蛋白质，能被免疫系统识别，能激活免疫细胞。一个癌细胞所携带的基因突变有时候是成百上千个，所产生的异常蛋白有时候是数十甚至数百上千个，但是并不是所有的异常蛋白质都能激活免疫系统。只有那些能激活免疫细胞的，才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的，就是Neoantigen。   什么肿瘤会有Neoantigen？ 自从2014年5月，science杂志报道了利用能特异性识别neoantigen的T细胞回输成功治疗了一例晚期危在旦夕的胆管癌患者后，全世界的医生和病友都着魔了：凭什么那个阿姨这么幸运，我的肿瘤组织里有没有neoantigen？ 2015年12月，《science》同一研究团队的另外一篇重磅文章回答了这个问题：他们检测了10个消化道肿瘤患者的TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞），发现其中的9个病友，都能找到1-3个靠谱的、有效的neoantigen。 甚至他们发现在一个肠癌的患者体内，著名的KRAS突变也可以成为neoantigen（KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变）。 因此，目前学术界估计，绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的neoantigen。 一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多，那么他所携带的neoantigen也越多。下图是不同的肿瘤，根据科学运算，估计出来的neoantigen的排行榜： Neoantigen抗癌，有哪些前景？ 如果能找到neoantigen（目前已经有不少办法在研发和不断优化中），对于病友的治疗，有什么意义？这东西如何能够用到伟大的抗癌斗争中去？ 这玩意意义可大了，应用的方式也很多。这里举几个栗子：   1：用于免疫细胞治疗 只要能找到neoantigen，就能从病人的肿瘤组织甚至外周血中分离和纯化出能特异性识别neoantigen的免疫细胞，这些免疫细胞相比于泛泛的TIL细胞或者CIK细胞，其抗癌的能力强成百上千倍，而副作用却小的多，目前国外已经有不少类似的成功案例。 甚至，还可以在体外进行基因改造，把病人或者其他健康人提供的T细胞，改造成能特异性识别neoantigen的“抗癌战士”，回输给病人，这就是比较高级的私人订制的TCR-T或者CAR-T技术，目前国外的大公司正在紧锣密鼓地尝试中。   2：个性化肿瘤疫苗 如果能鉴定出一个病人的neoantigen，那么就能在体外合成这些neoantigen所对应的抗原肽、核苷酸等，利用这些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗，可以用于治疗已经得癌的病人，理论上讲，其有效率和安全性会更好。关于这方面的成功案例，下一期会重点讲述。   3：PD-1抑制剂 目前已经有不少研究表明，病人携带的neoantigen越多，其对PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂疗效越好；而且，未来如果将neoantigen特异性的免疫细胞疗法与PD-1联用，或者将neoantigen特异性的疫苗与PD-1联合，或许会威力倍增。 当然，以上仅仅是这个新技术、新概念应用的部分前景，其他更多的应用空间，未完待续…… 参考文献： [1]Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253 [2]Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens […]

大学生魏则西，漫画家熊顿，歌手姚贝娜，演员徐婷…. 当癌症降临的时候，每个人都猝不及防。对他们而言，生存与死亡的问题，确实有些残忍。但越来越多的癌症正在侵袭，面对汹涌癌情，我们能做些什么？ 过去三个月，腾讯公益、腾讯新闻联合咚咚肿瘤科，进行了一次中国癌症数据的深度调查。我们查阅了大量有关癌症的流行病学文献，梳理了近年来的相关的癌症大数据。 最终，由腾讯公益、腾讯新闻联合出品，咚咚肿瘤科医学支持的癌症大数据报告《被癌症困扰的中国家庭》与大家见面了。 调查结果颇为触目惊心。下方视频是本次调查的部分内容，点击立即观看，时长4分钟。 被癌症影响的，不仅是四百多万癌症患者，还有他们身后的家庭成员。 咚咚用户小A（化名） 26岁，无业，现居北京 早晨四点整，当城市还在沉睡的时候，小A的手机闹钟就响了。 她要准备的事儿很多： 冰箱里的海参早就泡发好了，把海参和小米一块熬了粥，就可以当作父亲起床后的早餐； 病例资料还需要整理一下，特别是最近一次的CT报告：病情又进展了，一定要和医生好好商量一下治疗方案； 6点准时出发，8点前必须赶到北京肿瘤医院。只有在排队加号的队伍里尽量靠前，才有可能见得到今天出门诊的专家。 小A说：“挂号的名额半个月前就没了，只有这样碰碰运气。” 到了下午，她还准备去301医院看看，能不能碰运气加号见到今天出诊的肿瘤科主任。 …… 图片来源：网络 小A是个典型的北京姑娘，大大咧咧又有点“侠气”。大学毕业4年了，用她的话说就是“一事无成，还是无业青年一个！” 1年前，小A的父亲在体检中查出肺癌。一下就打破了全家人的生活。 “他（指小A爸爸）刚刚确诊的时候，（我）好像也没有什么特别惊慌的情绪。就只是心里咯噔一下，想着可能要给他做个手术。那个时候对癌症一点概念没有，完全没想到生活会变成现在这样。” 小A的父亲最终确诊为肺癌晚期，没有机会进行手术，只有通过靶向药、化疗来尽量控制病情。确诊病情后两个月，小A辞去了工作，专心在家照顾爸爸。 “没办法呀，抗癌真的挺花钱的，我妈还得工作，很难照顾好我爸。反正工作没干多久，我来照顾我爸好了。” “照顾病人没想象得那么累，每天准备好增加营养的三餐（治疗让小A爸爸瘦了很多），陪他聊会天，陪他出门散散心。但是（我们）心理压力特大：每个月都会进行一次治疗效果评估，CT结果出来前那段时间最恐慌，当年高考我都没那么紧张过。” 现在，小A是咚咚肿瘤科的核心会员。也是抗癌圈子里小有名气的“抗癌达人”。辞职后，不仅悉心照料父亲的生活，小A的重心更是放在了给父亲制定更加完善的方案上。 “照顾我爸其实空闲时间蛮多的，无聊了就在网上瞎百度，想了解一下肺癌的治疗。最开始也被各种虚假信息给骗过，也尝试过一些‘民间偏方’，最后遇到了咚咚肿瘤科，才算是真正摸清了门路。癌症不像感冒似的，医生也没时间听你说那么多。最后的方案可能五花八门，只有自己搞明白了，才能跟医生说的清楚。也能选出最适合的方案。” 在小A的精心照顾下，小A父亲的病情到目前为止基本保持稳定，对癌症患者来说，这已经是最好的消息了。谈起未来，小A有些矛盾： “说真的，确实挺迷茫。这样下去什么时候才是个头啊？但总的还是充满希望的，现在新药开发那么快，说不准赶明儿癌症就被攻克了呢？”   1400万人的集体迷茫与希望 2015年，中国人口预期癌症新发病例总数为429.2万人。这个数据或许过于抽象，综合2015年我国户均成员3.35人，仅2015年一年，受到癌症影响的中国人口数量至少可达1400万。 我们面对的，可能是中国数量最为庞大的一个特殊群体。他们就在我们周围，可没有切身体会，我们永远不可能感知他们的世界。当我们生活、娱乐、工作、休闲的时候，他们正在为生存这个基本权利努力斗争。 我们都在漫不经心地生活，而他们却在用尽全力地生存。 与小A一样，1400万人面临着迷茫与希望，小A只是他们中的一个缩影。迷茫来源于无休止的治疗，与癌症的抗争是一个漫长的拉锯战。在中国，由于癌症起病隐袭，加之体检意识尚未全面普及，约50%的患者确诊时已属于晚期，无法通过治疗手段将癌细胞赶尽杀绝。 对于晚期患者，医生们只能与癌细胞达成“共处”协议。过去二十年间，癌症的治疗技术突飞猛进，在“共处”这个目的上，人类取得了不错的成绩：大部分癌症的生存期由几个月上升到了一年甚至几年。 但这个成绩的代价都由患者们承担了：肿瘤细胞的不断进展会带来五花八门的并发症，而控制病情的细胞毒治疗则会带来普通人难以忍受的副作用。 在大家对癌症的认知里，放化疗扮演的角色想必不太光彩。 1400万人，在病情进展与治疗之间不断徘徊，满是迷茫。 但迷茫的同时也有希望。就像小A期盼的那样。随着生物与医学技术的不断进展，越来越多的医学禁区正被研究者们打开。进入2010年后，医学在人体免疫的突破正在给肿瘤治疗带来全新的活力。 第一款针对癌症的免疫治疗药物在2014年上市了。它的面世为部分肿瘤患者带来了病情的长期缓解，甚至少部分幸运儿因此得到了临床治愈。部分科研者甚至断言：人体免疫是挡在我们攻克癌症面前的最后一道大门。 这是他们的希望。我们也希望社会将更多的注意力转移到他们，以及他们的希望上。 每一个为治愈而萌生的念头，都是最重要的种子。 当然，这个调查的主要目的也是为了提醒更多健康人：癌症就在我们身边，万不可大意。 就像我们的视频结尾说的那样：勤筛查，早治疗，积极干预生活习惯，避免成为癌症大数据的那个分子。 面对癌症，没人能轻言治愈。知己知彼方能百战不殆。腾讯新闻99公益日特别策划“众病之王——癌症”，帮助大家学习癌症知识，远离癌症风险。相关互动游戏、短视频和图文报道，由腾讯公益与腾讯新闻联合出品，咚咚肿瘤科提供医学支持，所有视频内容产品由“益视频工作室”独家首发。 戳右边《看后可救命：被癌症困扰的中国家庭 | 益视频》 欢迎关注我们的更多内容，了解更多癌症大数据知识。

抗体耦联新药，1例疗效持久

  二甲双胍是全球最畅销的降糖药，也是全世界公认的2型糖尿病病人的首选降糖药；近年来不断有研究提示这个药，或许还可以预防衰老，甚至对抗癌症。 丙戊酸是非常常用的抗癫痫发作的药物，尤其适合失神发作和强直-阵挛发作。此外，这个药物其实还是一个牛逼的表观遗传学药物，很早以前就用人把这个药用来治疗白血病了。 上周，《Molecular Cancer Therapeutics》杂志发布了一个重磅的研究成果：二甲双胍+丙戊酸，或许能抗癌，能抗前列腺癌。 首先，科学家发现在P53信号通路完整的前列腺癌细胞中，二甲双胍+丙戊酸两个药联合可以更好地诱导癌细胞凋亡，也就是说这两个药一起用可以杀死更多的癌细胞。 下面这张图中，纵坐标代表的就是癌细胞的多少，横坐标是时间（单位是小时）——从图中可以看出，只有两药联用的时候，曲线是朝下的，意味着癌细胞越来越少了，被两药联合的方案杀死了。 同样道理，如果直接去计数经过不同浓度的药物处理以后，凋亡的癌细胞的比例，依然可以看出双药联合方案可以诱导更多的癌细胞死亡。 下图左右两边是不同浓度的两组试验，一组浓度是1毫摩尔，右边一组浓度是2.5毫摩尔。每一组4根柱子，从左到右分别是：什么药都不加、单独加二甲双胍、单独加丙戊酸、同时加二甲双胍和丙戊酸。纵坐标是一段时间后死亡的癌细胞的比例，可以看出，2.5毫摩尔的二甲双胍和丙戊酸同时用，可以杀死最多的癌细胞，柱子更高。 最后，他们还能来自于真实病人的肿瘤组织在体外培养一段时间后，用双药进行处理，来观察在人体的肿瘤组织中，这两个药物是不是能杀死癌组织。 下图是用代表细胞生长程度的抗体来染色的（用Ki67染色），从上下对比可以看出来，原来有染色的生长和繁殖旺盛的肿瘤区域，在接受了二甲双胍和丙戊酸处理后，基本都变成了阴性的了。 下图是用代表细胞死亡程度的抗体来染色的（用CC3染色），从上下可以看出，原本没有多少凋亡信号的组织，在接受两药处理以后，在图片的正中间出现了不少凋亡信号，意味着这部分癌组织已经死亡。 综合上面的结果，作者提出可以尝试可以尝试利用上述两个药物来治疗P53信号完整的前列腺癌。当然上述只是体外试验，并不能直接指导疾病的诊治，病友切勿私自模仿。   参考文献： [1]The combination of metformin and valproic acid induces synergistic apoptosis in the presence of p53 and androgen signaling in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2017 Aug 11. pii: molcanther.0074.2017 [2]Valproic acid in combination with all-trans retinoic acid and intensive […]

  肿瘤免疫治疗，是最近十几年内，肿瘤治疗领域最大的突破：新药层出不穷，新技术日新月异，新理念雨后春笋。 然而，有一个道理是颠扑不破的：任何事物都有一个不断进展、从小到大、由稚嫩到成熟的过程；大抵没有哪个东西，一出现就是完美的，不断的优化和改良，是需要时间的。 PD-1和PD-L1，这两个分子，从上个世纪末就发现了；但是，直到2006年，全球才启动第一个PD-1抑制剂应用于癌症的临床试验；直到2014年9月，第一个PD-1抗体才正式上市，真正大规模应用于肿瘤病人——从PD-1/PD-L1发现，到现在，一晃20年过去了；甚至，从第一个PD-1抗体在日本和美国上市，也已经快3年了。 那么，在过去的这十来年、四五年里，肿瘤免疫治疗有没有什么新的进展？难道就停滞不前了么？什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？ 为了满足部分孜孜不倦、百折不挠的抗癌勇士的求知欲，从本期开始，我们将连载数篇科普文章，重点介绍一个爆款的肿瘤免疫治疗新概念：Neoantigen（中文翻译，暂定是，“新生抗原”）。 让我们从一个具体的案例开始，2014年5月，《science》杂志报道过一个划时代的成功案例：利用体外扩增的、能特异性识别癌细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的、晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者，女性，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。病情进展迅速，危在旦夕。不幸中的万幸，这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。 医生首先切除了患者身上的一个肺转移灶，从这个肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞（对的，大多数肿瘤组织里都可以分离到活的淋巴细胞，这些淋巴细胞有个专有名词：肿瘤浸润淋巴细胞，英文缩写是TIL）；于此同时，主管医生还拿一定数量的肿瘤组织切片去做了全外显子组测序，发现该患者一共有26个有意义的基因突变。 肿瘤组织中存在或多或少的淋巴细胞，也就是TIL，这些TIL细胞能在体外培养和扩增，这本身没什么大不了的。上世纪80年代，美国不少科学家就已经掌握这项技术，并且利用扩增和活化好的TIL细胞回输来治疗晚期恶性黑色素瘤，疗效喜人。 拿肿瘤切片进行基因测序，更是显得很“小儿科”。目前长城内外、大江南北，不完全统计，少说也有几千家基因检测公司，送一份标本，2周左右的时间，出一份报告，数千到上万元的收费，太常见。 但是，这个团队接下来做的事，就牛逼了： 26个有意义的基因突变，就会产生不少异常的蛋白质（基因最终是要指导合成蛋白质的，部分重要位置的基因发生了改变，所对应的蛋白质就会发生改变；比如变长了、变短了、或者其中的某个氨基酸变“狸猫换太子“了等等）；那么，从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，会不会能识别其中若干个异常的蛋白质呢？ 按理说，癌细胞基因突变产生的异常的蛋白质，正常细胞是没有的，对于人体的免疫系统而言，凡事正常细胞、正常组织没有的东西，应该一概归类为“外来入侵者“，应该一概发起猛烈的进攻；而淋巴细胞是免疫细胞中最具有战斗力的王牌军；肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，天天和癌细胞合成的正常细胞所没有的异常蛋白质，短兵交接，从理论上讲，应该有很大的可能性，这些淋巴细胞应该跑去攻击这些异常蛋白质——养兵千日，用兵一时；把你们都放在战场的最前线了，而且对面就是敌人，你们到底干不干活！ 经过复杂而严谨地测试，主管医生带领的科学团队，发现这个阿姨的TIL细胞里的确存在一定比例的CD4阳性T细胞，能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP。 那么，既然这群T细胞能识别癌细胞上的异常蛋白质，理论上讲如果把这群T细胞富集起来，在体外扩增和活化，回输回去，应该就能抗癌了。这个阿姨已经多套化疗失败，危在旦夕，于是只能选择试一试——科学家就把这群能识别ERBB2IP的T细胞富集了一下，使其浓度达到25%，然后和其他淋巴细胞一起回输了回去——病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了很久。 下图是T细胞混合物回输前后，病人肺部、肝脏等多处肿瘤大小变化的示意图：在细胞回输前半年，病人身体内的肿瘤增大了一倍；细胞回输之后的1年半里，肝脏的转移灶一直在缩小，肺上的转移灶一开始也缩小了，但是大约6个月后，又开始缓慢增长。 回输了浓度为25%的能识别异常蛋白质的T细胞，这个阿姨的疾病就稳定了1年半（晚期胆管癌患者的平均生存期不超过10个月）；主管医生觉得，应该再接再厉，于是他们又给这位阿姨回输了浓度大于95%的能识别异常蛋白质的T细胞（浓度超过95%，基本可以认为全部都是了），果然奇迹再次出现了：病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，并且最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。 下图是在第一次回输18个月后，病人再次接受细胞回输以后，身体内各个病灶大小的示意图： 胆管癌是一种极端难治的病，这个病人在化疗等常规治疗失败后，就靠一点淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹！ 这个案例中被鉴定出来的，那个能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击的、由于癌细胞基因突变所导致的、正常细胞所没有的异常蛋白质，就是我们所要讨论的Neoantigen（未完待续……）。 参考文献： Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer .Science. 2014 May 9;344(6184):641-5. doi: 10.1126/science.1251102.

  俗话说：是药三分毒。对于抗肿瘤药物来说，更是如此，谁还没有点脾气。 比如靶向药经常出现腹泻、皮疹和手足反应的副作用。这些副作用一般不会危及生命，只要对症处理，很快就能缓解。 跟靶向药不同，PD-1抗体等免疫治疗药物，在控制肿瘤的同时，可能会激活全身各处的“不必要”的免疫反应，导致部分患者出现一些从未有过的副作用：免疫性肺炎、免疫性肠炎和免疫性肝炎等。 一般来说，PD-1抗体的这些副作用，发生的概率不高，而且只要及时发现，通过激素处理，绝大部分都能恢复。关于PD-1抗体副作用的处理，参考我们之前的科普文章：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 有时候，PD-1抗体的副作用也是有好处的，比如有些患者使用PD-1之后会白发变黑发，重返青春，详情参考：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天，菠菜给大家说一个可能很多人都不知道的副作用——心肌炎：发生概率极低，可能只有0.27%，一般发生在PD-1抗体联合用药的患者身上；但是，一旦发生，致死率很高，毕竟是影响了心脏，希望引起大家重视。   报道一：PD-1联合CIK治疗，导致心脏衰竭 患者54岁，男性，日本籍[1]。2010年确诊肺腺癌，进行了手术切除和淋巴结清扫，之后进行了化疗联合细胞治疗（应该是DC-CIK），之后患者的状态一直非常好。 2016年1月，PET-CT显示患者全身多处转移，包括双侧锁骨、肝门和L2位置。基因检测显示EGFR和ALK阴性，没有靶向药，继续进行了化疗，没有任何效果。 2016年4月9号，患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg。用药之后的三个星期里，患者一直抱怨副作用大，包括头晕、恶心和吞咽困难（这算是PD-1正常的副作用，对一般患者来说都能承受，可能这位患者比较特殊）。 2016年5月初，患者没有继续使用PD-1抗体，选择了细胞治疗（还是CIK），回输了大约4.53X109的CIK细胞。然后做了一个影像检测，发现纵膈淋巴结略有缩小。 非常不幸的是，细胞回输9天之后，患者突然失去知觉，被送往医院急诊。心电图显示患者的房室完全阻断，具体如下图：4月18号的心电图还是很正常，5-21号就出了问题。 患者还行进行了冠状动脉造影检测，一切正常，但是患者的肌酸磷酸激酶（CPK）和心肌b同工酶（CK-MB）分别升高到了7200IU/L和156IU/ml。医生给患者使用了高剂量的激素治疗，最后依然无力回天，整个治疗过程中的CPK和CK-MB的变化如下： 所以，这位患者只使用了一次PD-1抗体，3周后回输了CIK细胞，又过了9天之后就由于心脏衰竭去世。 还有一点搞不懂，日本这么喜欢做CIK治疗吗？   报道二：PD-1抗体联合治疗，发生致死性心肌炎 2016年11月，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了案例报道[2]：两位恶黑患者在使用了PD-1抗体联合CTLA-4抗体之后，爆发了严重的心肌炎，最后抢救无效。 患者1：65岁，女性，恶黑患者。 使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 12天后，产生严重的胸部疼痛、呼吸困难和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者有严重的心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达17720IU/L（正常值是29-168），CK-MB指标大于600ng/ml（正常值是小于5.99），肌钙蛋白51.3ng/ml（正常值小于0.03）。入院后，患者的病情急剧恶化，发生了完全的心肌梗死。虽然医生对患者进行了及时的大剂量激素冲击，最后依然没有抢救过来，多器官衰竭。 患者2：63岁，男性，恶黑患者。 使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 15天后，产生严重的肌肉疼痛和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者也有心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达20270IU/L，CK-MB指标大于451ng/L，肌钙蛋白47ng/ml。医生给患者使用了大剂量的激素冲击配合英利昔单抗，最后还是没有抢救过来。   那么，PD-1抗体为什么会造成如此严重的心肌炎？ 临床医生研究了这两位患者的病理资料，发现：在患者的心肌组织中有大量的免疫细胞存在，这些细胞可能会攻击正常的心肌细胞，同时释放一些细胞因子，造成心肌炎症；更让人吃惊的是，心肌中的这免疫细胞有可能同时出现在了肿瘤组织中。 言外之意就是：这些患者使用了PD-1抗体之后，一些免疫细胞被激活，战斗力从10变成100，疯狂攻击肿瘤细胞，这对患者绝对是好事情；但是，万万没想到，这些免疫细胞同时也攻击了心肌细胞，因为患者的心肌细胞表达了一个跟肿瘤细胞很像的“靶点”，这些免疫细胞误以为心肌细胞也是肿瘤细胞，误伤了友军。 这只是一个解释，具体的机制还在研究中。 注意：据统计，患者使用PD-1抗体发生这心肌炎的概率极低（0.27%），而且几乎全部发生在了PD-1联合治疗的患者身上，联合CIK或者联合Yervoy。 不过，为了安全对于刚刚使用PD-1抗体的患者，可以考虑在第一次用药的时候，每周检测一下肌钙蛋白和心电图，如果有异常及时找医生处理。不过，大家不用恐慌，发生心肌炎的概率极低，绝大部分患者都是安全的。 参考文献： [1]Kimura, H., et al., A Case of Heart Failure after Treatment with Anti-PD-1 Antibody Followed by Adoptive Transfer of Cytokine-Activated Killer […]

  2017年8月14日，美国临床肿瘤协会（ASCO）在全世界著名的肿瘤期刊——《JCO》在线发布了“IV期非小细胞肺癌的全身治疗：ASCO临床实践指南更新（Systemic Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update）”[1]。在这份指南中详细地向大家介绍了对于IV期非小细胞肺癌的一线、二线和三线的治疗，并对证据级别也做了定义。在此，和大家分享，看看美国医生是如何治疗晚期非小细胞肺癌的。   一线治疗 1：首先考虑的是需要做基因检测，并未限定是腺癌，因为有少部分的鳞癌患者可能也会伴有驱动基因的改变。 EGFR敏感突变患者：推荐阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼（证据质量：高；推荐程度：每种药物疗效都很强）。 ALK基因重排患者：推荐克唑替尼（证据质量：中；推荐程度：中）。 ROS1重排患者：推荐克唑替尼（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐程度：弱）。   2：体内无EGFR敏感突变、ALK或ROS1基因重排，且体能状态评分为0~1。 检测PD-L1表达水平高（肿瘤比例评分[TPS]≥50%），在没有治疗禁忌的情况下，鳞癌和非鳞癌（腺癌或大细胞癌）均推荐单用派姆单抗治疗（证据质量：高；推荐程度：强）。不推荐其他免疫检查点抑制剂、检查点抑制剂的联用或免疫检查点抑制剂联合化疗。 对于PD-L1表达较低（TPS＜50%）的患者，临床医生应给予标准化疗。几种不同组合的细胞毒药物化疗方案均可被推荐，可以是铂类为基础的化疗方案（证据质量：高；推荐程度：强），也可以是非铂类为基础的化疗方案（证据质量：中；推荐程度：弱）。对于非鳞癌，如果应用卡铂和紫杉醇，可以联用贝伐珠单抗；贝伐珠单抗联合培美曲塞与卡铂的证据不足。   3：PS评分为2的患者。 可选择联合/单药化疗或单用姑息疗法（化疗[证据质量：中等；推荐程度：弱]；姑息疗法[证据质量：中；推荐程度：强]）。   二线治疗 1：一线靶向药物治疗后进展的患者。 有敏感性EGFR突变的患者：EGFR-TKI一线治疗后疾病进展、且伴有T790M突变的患者，推荐奥希替尼治疗（证据质量：高；推荐程度：强）。若未发生T790M突变者，推荐含铂双药化疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐程度：强）。若起初有反应，但随后发生孤立部位的缓慢/微少的疾病进展，EGFR-TKI联用针对孤立病灶的局部治疗是一种选择（类型：非正式共识；证据质量：不充分；推荐程度：弱）。 ROS1重排患者：对于未接受过克唑替尼治疗的患者，推荐克唑替尼（非正式共识；证据质量：低；推荐程度：中）。若患者之前接受过克唑替尼治疗，推荐铂类为基础的化疗±贝伐珠单抗的二线治疗（非正式共识；证据质量：不充分；推荐程度：中）。 BRAF突变患者：未接受过免疫检查点抑制剂治疗且PD-L1表达水平较高（TPS＞1%）的患者，推荐阿特珠单抗、纳武单抗或派姆单抗（类型：非正式共识；证据质量：不充分；推荐程度：弱）。之前接受过免疫检查点抑制剂治疗，单用达拉非尼或联用三线曲美替尼治疗也是一个选择（类型：非正式共识；证据质量：不充分；推荐程度：中）。   2：一线免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者。 临床医生应给予标准化疗（铂类为基础的化疗[证据质量：高；推荐程度：强]；非铂类为基础的化疗[非正式共识；证据质量：低；推荐程度：强]）。   3：一线化疗治疗后进展的患者。 对免疫检查点抑制剂治疗无禁忌的患者，对于PD-L1表达水平较高（TPS≥1%），之前未使用过免疫疗法的患者，在没有治疗禁忌的情况下，推荐单用纳武单抗、派姆单抗或阿特珠单抗治疗（证据质量：高；推荐程度：强）。PD-L1表达阴性或未知（TPS＜1%），推荐纳武单抗或阿特珠单抗治疗。 对免疫检查点抑制剂治疗有禁忌的患者，推荐多西他赛治疗（证据质量：中；推荐程度：中）。对于未接受过培美曲塞治疗的非鳞癌患者，推荐使用培美曲塞（证据质量：中；推荐程度：中）。   三线治疗 1：EGFR敏感性突变，接受过至少一种一线EGFR-TKI以及含铂化疗方案治疗的患者，还没有足够的数据证明免疫治疗优于化疗（培美曲塞或多西他赛[类型：非正式的共识；证据级别：不足；推荐强度：弱]）。   2：没有EGFR敏感突变或无ALK和ROS1基因重排、PS为0或1（以及适合的PS2）的非鳞癌患者、接受过化疗联合/不联合贝伐单抗和免疫检查点抑制剂治疗，可选择单药培美曲塞或多西紫杉醇（类型：非正式的共识；证据级别：低；推荐强度：强）。   四线治疗 患者和临床医生应考虑和讨论实验性疗法、临床试验和持续的最佳支持（姑息）治疗。 参考文献： [1]Hanna, N., […]

  咚咚肿瘤科成立三年多来，已经发布了近千篇肿瘤科普短文，内容涵盖权威资讯、抗癌常识、谣言粉碎、名家专访和病友心声等抗癌的方方面面。 自2017年4月以来，咚咚团队同时在咚咚肿瘤科APP、微信公众号“咚咚癌友圈”、今日头条号“咚咚肿瘤科”、微博账号“咚咚肿瘤科”以及“生物315”等众多自媒体定期发布大量原创的科普文章和抗癌资讯，受到了广大病友的热情支持和积极肯定。 今天，咚咚医学部的小伙伴们，从过去1年多时间里发布的500多篇文章中精选出了，我们认为每一位病友最值得阅读的20篇精华文献，供各位“温故而知新”。   抗癌锦囊 咚咚献给各位病友最真挚、最实用的礼物 1 抗癌小锦囊：恶性胸水，怎么办？！ 2 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（上） 3 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 4 癌友必知的十大名词（上）：肿标、PET、基因检测 5 癌友必知的十大名词（中）：临床试验、疗效评价、生存率 6 癌友必知的十大名词（下）：靶向、免疫、耐药、随访 7 “无药可治”≠“无路可走”：咚咚抗癌锦囊！ 这里只精选了7篇文章，咚咚平台还有更多关于腹泻、便秘、疼痛、发热、恶液质、呕吐等各种各样的肿瘤患者常见的症状和并发症处理锦囊，此外还有很多关于常见的血常规、肝肾功、肿瘤标志物等化验单解读的窍门等小知识，真的是应有尽有、面面俱到。欢迎大家到咚咚肿瘤科各大平台上搜索和学习。   PD-1大全 咚咚肿瘤科是国内肿瘤免疫治疗资讯传播的先行者 1 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 2 关于PD-1使用的十大问题 3 捷报频传：抗癌神药PD-1抗体年度盘点 4 老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 5 重磅：PD-1耐药了怎么破？(文末有彩蛋) 几乎每周，咚咚都会发表数篇关于PD-1抗体、PD-L1抗体治疗肿瘤最新进展的权威资讯，可以毫不夸张的说：从2014年9月，第一个PD-1抗体在欧美上市以来，肿瘤免疫治疗领域的每一个重大进展和每一份权威数据，咚咚基本都能在第一时间，用通俗易懂的语言和科学严谨的数据，向国内的患者朋友做介绍。 国内通过咚咚肿瘤科这个平台，接触、了解、选择并最终从PD-1抑制剂中获益的病友，三年多来已经突破千人。   靶向治疗 咚咚肿瘤科对精准医学有自己的见解和主张 1 未来三年，最值得关注的6大抗癌新药 2 对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 3 控制率92%: 新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ 4 同一个基因，不同的靶向药：你吃对了么？ 除了对常见肿瘤已上市的六十多款靶向药，均进行了详细而生动的介绍以外；咚咚还经常发表最前沿的新药临床试验数据，以及最靠谱的靶向药用药心得总结。 此外，咚咚肿瘤科已经完成了从用药前精准的分子检测、选药时靠谱的港澳预约，一直到用药时实用的专家指导、用药后全程的线上随访，这样一个完整而贴心的闭环。   谣言粉碎 生命无价、让每一个病友少走弯路 1 […]

肿瘤分子靶向治疗： 针对特定基因开发的、能够识别肿瘤细胞特有的基因变异，通过药物的特异性阻断肿瘤中控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤分子靶向治疗。 靶向药物的不良反应总体上是可预期和可控的，然而靶向药物的毒副作用与传统的化疗放疗的本质有所不同，这些毒副作用需要被理解、识别，尽可能地管理。 图1 信号传导抑制剂的毒副作用 　　1、皮肤相关不良反应 皮肤上显示的副作用主要是因为抑制EGFR、RAS/RAF/ERK、PI3K/AKT/mTOR或VEGFR的靶点疗法引起。 这些和剂量有关的副作用会导致皮肤发炎，皮肤破裂，皮肤附加物病变(如甲沟炎)等等。 皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%，多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。 皮肤毒性同样发生于V靶点药物上，如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于躯干或四肢，发生率为19%~40%。 处理方法： 推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂等。 表1 皮肤副作用和处理 　　2、出血和血栓栓塞事件 出血/血栓栓塞的事故发生的危险与VEGF通路上靶点的多少成正比。 处理方法： 所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向;使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。阿司匹林对有较低血栓栓塞危险的病人有一定的效果。 表2 血栓副作用和处理 3、高血压 高血压是血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂常见的不良反应，比如阿瓦斯丁、阿柏西普、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼。 各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%。比较少见但较严重的问题包括可逆性后脑病综合症(现象为出现头痛，视觉出现变化，血压超高，或出现癫痫发作等)。 另一个出现的与高血压相关的问题是血栓性微血管病，表现为肾功能退化、蛋白尿、溶血性贫血和血小板减少。这些问题都在停药后消失。 　处理方法： 定期监测血压情况、使用钙离子拮抗剂控制血压、配合服用降压药。如果上述方法都失效，应终止抗血管生成药物的使用。 4、心脏毒性 靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数(LVEF)下降、慢性心力衰竭等。 处理方法： 治疗时监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物，必要时给予营养心肌药物。 表3 心脏毒性副作用和处理 　　5、胃肠道不良反应 腹泻和黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一，口腔黏膜炎的症状包括疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状。 处理方法： 使用洛哌丁胺(易蒙停)、苯乙哌啶/阿托品，监控电解质。使用糖皮质激素、抗生素和地塞米松。 表4 胃肠道副作用和处理 　　6、手足综合症 手足综合症是一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累，手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血，指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，可导致丧失生活自理能力。 处理方法： 应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施。一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂。 表5 手足综合症和处理 　　6、肺部疾病 与药相关的肺感染性肺炎/间质性肺病，毒副作用通常为咳嗽，呼吸困难，有或没有发烧。肺炎通常发生在治疗后的前6个月，而且可以在得肺炎2月后用影像检测出。 处理方法： 每隔6-8周进行CT检查，副作用加重时需停药，进行激素治疗。换药治疗是更可行的方案。当出现间质性肺炎(ILD)等威胁生命的副作用时，永久停药。 表6 肺部疾病和处理 我们总结了靶向治疗中几种常见和重要的副作用。及早的观察和管理病情，包括适当的防御措施，避免严重副作用和减少停药的必要。这些做法不仅仅能保持药的有效性，而且可以避免在停药时症状性的病情复发。 此外，弄清每一个药的药理和药代动力学非常重要。 希望在不久的将来，我们有更好的技术来控制和管理靶向治疗带来的副作用，提高病友们的生活质量。  

  2017年是PD-1/PDL1药物竞争尤为激烈的一年，Pembrolizumab（默沙东）还在继续开拓市场，Durvalumab（阿斯利康）和Avelumab（默克与辉瑞）参与争夺。 2017年截至目前，美国FDA批准的抗肿瘤新药中，除了肺癌的Brigatinib、肝癌的Regorafenib、卵巢癌的Niraparib以及乳腺癌的两个CDK4/6抑制剂（Ribociclib和Palbociclib）外，实体瘤领域的药物进展几乎全是围绕免疫检查点抑制剂药物。以Pembrolizumab表现最为突出：获批淋巴瘤适应证之外，在肺癌和尿路上皮癌获批为一线治疗。 可以看出，2017年截止至今，一共获批14种抗肿瘤药物，其中免疫治疗药物独占鳌头。平均每个月就有2种新药获批，也许明天就有新药获批，所以病友们在抗癌的道路上不要放弃，要有信心，相信医学。

癌症相关疼痛(cancer pain)是指肿瘤直接引起的疼痛，或是特殊治疗带来的疼痛。与普通疼痛相比，癌症疼痛具有以下几个特点：疼痛比较剧烈、持续时间比较长、伴有心理变化(非常紧张、焦虑、失眠、抑郁、情绪低落、绝望)、疼痛复杂。癌症相关疼痛严重影响癌症患者的生活质量，甚至会造成治疗中断。 癌症疼痛的病因 癌症患者慢性疼痛进展的主要影响因素，包括化疗源的周围神经性病变、辐射诱导性神经丛病变、放射治疗后继发性慢性盆腔痛和术后疼痛。 肿瘤压迫附近的神经根部或主干，或直接长在神经主干上。 肝、脾等器官的肿瘤迅速生长，器官表面的包膜被牵拉，刺激到膜内的痛觉神经末梢。 晚期肿瘤扩散后侵犯、破坏神经。 食管、肠道、输尿管等空腔脏器的肿瘤向管腔内生长，阻塞管腔引起梗阻。 肿瘤破裂引起出血及穿孔。 肿瘤破溃感染引起周围组织坏死、水肿，释放疼痛因子。 肿瘤侵犯血管，形成阻塞导致局部缺血缺氧。统计显示，治愈性癌症幸存者的疼痛患病率为 33%，抗肿瘤治疗中患者的患病率为 59%，转移性、晚期或末期癌症患者的疼痛患病率为 64%。一些特定类型癌症患者的疼痛患病率特别高，例如胰腺癌(44%)、头颈癌(40%)。此外，最新研究显示，任何阶段(早期或转移)癌症患者均伴有不同类型的疼痛或疼痛综合症，而且 56-82% 患者的病情无法得到有效治疗。 图1 肿瘤患者疼痛发生率 　　癌症疼痛的等级评估 癌症患者的疼痛评估需要根据诊断和治疗方案的需要进行分类。通常把患者的癌痛分为轻、中、重三级，最常用的方法就是使用0～10级疼痛评价量表。1～4级为轻度疼痛，患者虽有痛感但可忍受，能正常生活;5～6级为中度疼痛，患者疼痛明显，不能忍受，影响睡眠;7～10级为重度疼痛，疼痛剧烈，不能入睡，可伴有被动体位或植物神经功能紊乱表现。 癌症疼痛的药物治疗 1986 年，世界卫生组织(WTO)发布了一项癌症疼痛治疗策略，该策略基于非阿片类药物、阿片类药物、强阿片类药物的疼痛三阶梯治疗理论。尽管已经发布了 30 年，WTO 癌症疼痛缓解方案依旧是疼痛控制的主要参考依据。 根据 WTO 指南，阿片类止痛药是止痛治疗的主角，根据它们的疼痛缓解能力将其划分为轻度、轻度-中度、中度-严重三个级别。阿片类止痛药可以与非阿片类药物联合使用。 搞清了患者的疼痛等级后，再按照WHO提出的癌痛治疗的5个主要原则给药： 口服给药。简便、无创、便于患者长期用药，对大多数疼痛患者都适用。 　　按时给药。注意是“按时”给药，而不是疼痛时才给药。 　　按三阶梯原则给药。按患者疼痛的轻、中、重不同程度，给予不同阶梯的药物。 1轻度疼痛治疗 轻度疼痛治疗的止痛药物包括非阿片类止痛药物(对乙酰氨基酚 / 扑热息痛)或非甾体抗炎药。单剂量研究显示，非甾体抗炎药的癌症疼痛控制效果优于安慰剂。扑热息痛和非甾体抗炎药是公认的癌症疼痛治疗药物，无论是 WTO 指南划定下何种程度的疼痛。非甾类止痛药存在“天花板效应”(止痛药增加到一定剂量后，疼痛仍不能控制时，再增加剂量也不能提高止痛效果，反而增加不良反应的发生概率)的问题。 目前，尚无证据显示某种非甾体抗炎药的安全性或有效性优于其他药物。一项随机临床试验显示，扑热息痛可以改善癌症患者的疼痛症状和生活质量。此外，非甾体抗炎药与 WHO 疼痛三阶梯治疗阿片类药物联合可以提升疼痛缓解效果或减少阿片类药物的剂量要求。 2轻度-中度疼痛治疗 通常，轻度-中度疼痛患者治疗一般采用联合给药方案，包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾体抗炎药，加上弱速阿片类药物(如可待因、双氢可待因、曲马多或丙氧芬)。 WTO 疼痛阶梯治疗的第二步药物使用方案有几个争议的方面。首先，弱阿片类药物的功效没有一个明确证据，因为临床随机对照试验结果显示，单独用药时弱阿片类药物与非阿片类止痛剂的药效没有显著差异。现有的临床数据并不足以支持 WTO 梯度第一步和第二步治疗效果的差异。 研究显示，对大多数患者 WTO 梯度第二步治疗的药效一般仅能持续 30～40 天，第三步治疗开始往往由于第二步治疗的止痛效果不理想，而非副作用的出现。其次，另一个限制弱阿片类药物使用的因素是“天花板效应”，即超过某个阈值剂量后不仅无法增加药物的有效性，反而会促使副作用的出现。因此，大量医务工作者建议废除 WTO 梯度第二步治疗，以便治疗时更早地引入低剂量吗啡。 […]

  PD-1抗体已经被批准用于晚期PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌的首选治疗了，那么PD-1抗体能不能用于小细胞肺癌呢？ 这一直是一个备受争议的话题。 今天，我们为大家汇总目前已经正式公布的三项最权威的数据，供大家参考，自己决定。 NCT02054806：K药用于晚期小细胞肺癌 2017年8月16日，JCO杂志公布了K药用于广泛期小细胞肺癌治疗的临床试验数据。 一共入组了24名PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者，接受K药治疗，平均随访了9.8个月，1名患者完全缓解，7名患者部分缓解，有效率是33%。 副作用方面：主要是呼吸困难、乏力和咳嗽，1名患者死于免疫性肠炎。 NCT1928394：O药联合或不联合伊匹木单抗 今年的美国临床肿瘤学年会上公布了O药单用或者联合CTLA-4抗体（伊匹木单抗）治疗对铂类化疗治疗失败的晚期小细胞肺癌的疗效数据，一张表汇总如下： 98名患者接受O药单药治疗，有效率是11%，疾病控制率是36%，1年生存率是30%，2年生存率是17%，中位总生存时间是4.1个月。 61名患者接受O药+伊匹木单抗治疗，有效率是25%，疾病控制率是49%，1年生存率是42%，2年生存率是30%，中位总生存时间是7.9个月。 NCT02359019：K药用于维持治疗 这是一项K药用于晚期小细胞肺癌维持治疗的二期临床试验，入组的患者均为对铂类化疗有效的病人（接受4-6个疗程化疗后，疾病稳定或者肿瘤有所缩小的病人）。 在化疗结束平均5周左右，开始K药维持治疗。一共入组了45名患者，55%是男性，22%有脑转移，35位患者有可测量病灶。使用K药后，疾病控制率是42%，中位无疾病进展生存时间为1.4个月，中位总生存时间为9.2个月（历史数据为7个月）。 这样试验提示，K药用于维持治疗并不能提高无疾病进展生存时间，但是或许能提高总生存时间，但还需要更大规模随机对照试验来证实。 参考文献： [1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28813164 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.8503 [3]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.8504

你说这是奇迹，奇迹之后有迹可寻。

  特罗凯，是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的首选治疗之一，是第一代EGFR抑制剂；是一个历久弥新的靶向药。特罗凯用于EGFR突变的肺癌，有效率高，中位无疾病进展生存期可达10-12个月；副作用相对轻微，最主要的就是皮疹和腹泻。除了肺癌，特罗凯还被批准用于晚期胰腺癌的二线治疗，效果尚可。 近期，一项新的研究尝试将特罗凯用于晚期头颈部鳞癌。 这是一项二期临床试验，招募120例复发/转移性头颈鳞状细胞癌患者，随机分为特罗凯组或安慰剂组：特罗凯组接受顺铂+紫杉醇+特罗凯治疗，其中顺铂+紫杉醇是头颈部鳞癌首先的化疗方案，这套化疗方案最多做6个疗程，如果患者情况不错，特罗凯是一直维持治疗的；安慰剂组接受顺铂+紫杉醇+安慰剂治疗。 在入组该项临床试验前，两组均有27名患者已经接受过其他EGFR抑制剂治疗，有82名患者接受过其他方案的化疗，有99名患者已经接受过放疗。 随机分组试验后，随访数年，结果显示：特罗凯组的有效率是56%，安慰剂组是44%；中位无疾病进展生存时间，特罗凯组更长（6.1个月 VS 4.4个月）；中位总生存时间，也是特罗凯组更长（17.0个月 VS 13.7个月）。2年的无疾病进展率（11% vs 4%）和2年生存率（39% vs 21%），依然还是特罗凯组更好。 此外，研究者还发现了两个有趣的现象。其一，特罗凯组第一次用药后就出现2级以上皮疹的患者，生存期更长，疾病进展降低60%（有皮疹或许代表特罗凯起效了，生存期当然更长）。其二，相比于鼻咽和喉部肿瘤，口咽癌患者更能从特罗凯中获益，原因目前不详。 副作用方面，特罗凯组副作用稍高一些。主要是皮疹、乏力、恶心以及腹泻。 目前探索将特罗凯联合化疗用于晚期头颈部鳞癌的三期临床试验正在开展，让我们静待最终结果的宣布。 参考文献： William NW, Feng L, Kies MS, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial of first-line platinum/docetaxel with or without erlotinib (E) in patients (pts) with recurrent and/or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). […]