各位病友同学，大家好，我是患者家属——小白兔也有悲伤。上文我们谈到了卵巢癌的各类治疗手段（卵巢癌到底应该怎么治：病友震撼总结），今天我们再接再厉，借助免疫“大火”的东风，从卵巢癌的角度谈一谈肿瘤免疫。
特别提醒的是，肿瘤免疫仍然存在着太多的迷幻色彩和未知领域，因此本文只作为理论参考，并不能作为治疗依据，请大家务必遵从医嘱，规范治疗。
肿瘤免疫的简要概述
其实，与一些医生交流的过程中，每次谈到免疫的时候，经常会有人会告诉我：“肿瘤免疫如今还是一种猜想，尚未得到证实。”这是委婉的说法。不委婉的时候，人家会直截了当的说：“来来来，你指给我看，免疫在哪呢？”或者“我这有个恶病质的患者，请你借助免疫的力量，让他起死回生吧。”
然而，在很多临床现象中，我们经常都能发现肿瘤免疫的存在。
1：放疗
举个最简单的例子：放疗的远端效应（或异位效应）。少数肝转移的卵巢癌患者，如果我们用放疗或者射频去攻击射肝上的病灶（不管其他的地方），过一段时间我们会发现，一些患者不仅肝脏上的病灶消失了，连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小，神奇吗？
如今的理论为这一现象做出了说明：如果有免疫识别肿瘤的前提下，放疗在杀伤肝转病灶的同时，会释放大量肿瘤抗原，经过一系列的抗原递呈后，免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活，人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。
对于卵巢癌来说，一旦放疗产生了明显的远端效应，经验丰富的医生就会意识到，手术时机来临了。
特别提醒：卵巢癌患者慎用放疗！特别是盆腹腔病灶经放疗照射后，很可能会出现放射性肠炎等副作用，而且会造成肠道等器官粘连，增加手术难度，影响术后愈后。因此，医生往往拒绝给盆腹腔放疗后的卵巢癌患者手术，从此之后患者就失去了手术机会，就失去了长期缓解的可能。
2：手术
肿瘤免疫在手术中也有体现，尽管卵巢癌免疫原性较强，哪怕是中晚期有转移，也首选手术，哪怕有复发，只要铂敏感就支持多次手术，但仅仅靠手术肯定不能解决问题。
很多对医学不太了解的患者和家属，思想都是直线性的——复发了就切了瘤子呗，长了肿瘤就切、又长了再切，如此往复循环，反正我有的是钱，这样不就能长期生存了吗？
但是经验丰富的医生都知道，短期复发的（半年内）卵巢癌患者的手术是不能随便做的，非得先化疗，化疗后有良好应答才能手术，如果贸然手术，没选好时机，后果将是灾难性的：远端转移——恶病质——持续消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术（造瘘等姑息手术除外）。
那么，盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢？
是因为免疫的持续衰竭。
肿瘤免疫需要特异性抗原的维持，每次手术减负，切掉瘤子的同时，也掐断了特异性抗原的来源，免疫自然也会随之下调，于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又长一茬，病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。
所以说，卵巢癌短期复发后，医院往往先选择新辅助化疗，当看到有良好的化疗应答后，才果断采取手术根除。如果多次化疗，病情依然进展，多数医生一般情况下是不会考虑手术的——切了还不如不切，即便是硬着头皮做了手术，患者的预后也不会好。于是就出现了几乎各类癌种都存在的“开关术”现象——肚子打开又缝上，一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解，切一点少一点，一点都不切，不是白挨这一刀了嘛？如果事实真的像患者和家属想的这样，医生怎么可能不做呢？
3：化疗
在卵巢癌NCCN指南中，也有一个奇特的现象，相信很多人都难以理解：对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者，立即给予化疗，较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示：提前治疗组的总生存期反而会缩短2个月。
按照常理来推断，任何疾病都应该“早发现、早治疗、早受益”的，怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢？
经过上面的学习，答案显而易见——出现临床症状后，免疫或多或少会识别肿瘤（有可能是出现症状了，免疫会发现肿瘤，也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击，导致出现了症状），这个时候再治疗，就有机会借助免疫的力量。
但免疫不是万能的，本来我们患了癌症，就说明免疫识别比较弱，再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么“外源”的，而是人体自身长出来的“内源”，因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫（伤害自身怎么办），而随着多线治疗和时间推移，免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来，不再攻击。比如说患者盆腔里长个大瘤子，一直化疗也不手术，这样的情况下，免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来，从而导致出现耐药。因此，当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下，哪怕我们换药理完全不同的化疗方案，也很难再有效了。
4：免疫治疗
所以NCCN指南指出，曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。这个时候，无论我们再采取什么样的杀伤手段，都难以得到一个持续应答的效果。比如姑息放疗，放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤，但是如果免疫抑制了，肿瘤还是会反弹的，就像人体的正常组织一样，受到损伤后再长出来，如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样，但肿瘤会长的更大、更快。
那么，我们有没有什么办法帮免疫一把呢？
有，我们可以尝试欺骗免疫——在常规治疗中配合Toll样受体激动剂。
谈到肿瘤免疫，不得不首先谈及“树突状细胞”（以下简称DC细胞）——2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。
DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞，它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心，可表达Toll样受体（以下简称TLR），借助TLR识别病原体相关分子模式（PAMP）。DC细胞会因此被活化而成熟，提供特异性免疫的报警信号，从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。
一个完整的免疫环路是这样的：
①肿瘤细胞死亡释放抗原（放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡）→②树突细胞表达TLR识别PAMP→③定向活化抗原呈递细胞和T细胞→④T细胞运送至肿瘤→⑤T细胞浸润肿瘤组织→⑥T细胞识别肿瘤细胞→⑦T细胞攻击肿瘤。
这是一个完整的免疫环路，因此，我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章，比如说解除免疫屏蔽（免疫检查点治疗，PD-1、CTLA-4等），强化抗原呈递细胞功能（治疗中配合免疫佐剂，如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等），体外扩增改造后的特异性T细胞并回输（如CAR-T和TCR-T），以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能（放化疗联合使用激动剂）……但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题，因此，各大医药厂商都在探索联合治疗的策略。
5：Toll样受体激动剂（TLRa）
在常规治疗中配合Toll样受体激动剂（以下简称TLRa）是目前最简单廉价的免疫治疗，目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究，比如说咚咚APP前些日子提到的TLR9（PD1无效怎么办？试试天然免疫激动剂！），梅奥诊所的TLR8，甚至今年的美国妇科肿瘤学年会（SGO）也把一项失败的某TLRa联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一，重点研究讨论，在试验的亚组的分析中发现，使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。
TLR已经被发现的家族成员共有12个，有花样繁多的TLRa可以与之对应。
“简单粗暴”地介绍一下我们应用TLRa的原理：放化疗杀伤肿瘤后，会造成局部炎症并释放抗原，有了炎症，T细胞就会过来看看情况，但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的，有点像正常细胞，可是与正常细胞又不完全相同，所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了，会尝试着打肿瘤，但又不敢竭尽全力，因为怕伤害到自身，这时候我们加入TLRa，就有可能激活DC细胞，起到了警报作用（相当于警察盘问可疑分子的时候，“热心群众”大喊一声：这是坏蛋！然后T细胞就会不再犹豫，对肿瘤细胞赶尽杀绝）。
TLRa有很多种，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中药，但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么，我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢？通过和病友的沟通交流，我发现国内某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫，有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中，我发现了一些令人惊喜的案例，甚至包括在新辅助化疗期间（≤3次的术前化疗），2例三期患者完全缓解（CR）以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案（n＜15）。有意思的是，由于那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况（不推荐隐瞒），身为知名专家的主治，认为化疗效果很好，单靠化疗就可以实现治愈，一度拒绝手术，逼得患者从广州前往北京，更换医院才顺利完成手术。
其他的TLRa在新的临床数据出现之前，不推荐病友盲目使用。
卵巢癌肿瘤免疫的临床表现
癌症的免疫治疗是未来的希望，也是许多癌种根治的唯一途径。我们总说癌症的精准化治疗、个体化治疗，但是这种精准和个体化体现在那里呢？
目前来看，卵巢癌的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗手段和不同的治疗药物的阶段。在当前已经跨过了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代，我们是不是应该考虑从免疫的强度（冷热水平）和免疫的类型（TH1/TH2等）来选择不同的应对措施呢？个人认为，当我们决定下一步治疗手段之前，无论是选择手术、化疗还是靶向，都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素，纳入我们的考虑范畴。
1：辅助化疗
我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象：晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗（常规治疗的思维中，术后化疗要越快越好），当时，她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的，过一段时间来复查，肿标居然下降了很多（甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查，居然一直未复发）。从理论上来说，手术后不是会造成身体创伤，必然会促进潜伏的癌细胞形成血供，导致病情进展的吗？怎么什么都没干，一段时间后肿标居然下降了呢？这完全不科学嘛。
在现实中，我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象，那么，究竟是什么样的个体差异导致的呢？我们有没有思考过？
我们都知道特异性抗原的数量是影响免疫的重要因素，那么我们通过手术拿掉了病灶，会导致病情出现两种走向：
- 术前有良好的肿瘤免疫识别，手术拿掉了病灶，可以在术后短期形成以多（T细胞多）打少（肿瘤细胞少）的局面，最后形成免疫记忆，达到临床治愈。
- 术前免疫识别很差，手术拿掉了病灶，本来就很少的特异性T细胞的数量进一步减少，更加打不过残余的肿瘤细胞，由于抗原数量减少而下调的肿瘤免疫无力阻止潜伏的癌细胞的生成，于是在术后三个月到半年内的时间里，病情出现了反弹或爆发性进展。
让我们回到上面那个问题：为什么那位拒绝术后化疗的患者，过一段时间来复查，肿标却降低了呢？答案显而易见，她术前免疫对肿瘤识别的好，术后形成了以多打少的局面，而且免疫每杀死一个新生的潜伏病灶，都会得到一个刺激，以维持住这种特异性免疫的持续攻击，因此，在没有术后打化疗的情况下，她的肿标却降低了。
听了我上述的这些言论后，您会不会瞠目结舌，认为上述文字是一派胡言呢？别急，我有大数据作为支撑。
一项回顾性、观察性队列研究根据美国国立癌症数据1998-2011年间的资料，分析卵巢癌初次手术后开始化疗的时间对预后的影响。
图中第一个表格，是只考虑化疗单因素的统计数据（第二个是多因素），手术50天后再化疗的，居然中位生存期和5年生存率最高！不是术后化疗越快越好吗？怎么拖了50天后再化疗，生存期反而长了呢？
那么，我们究竟应该在术后何时开始化疗才最合适？
首先，我们可以肯定的说，如果上述那位拒绝化疗的患者在术后第一时间化疗，是弊大于利的，原因很简单，化疗药物会杀伤活跃细胞，因此我们化疗期间会脱发、会出现消化道反应，但是淋巴细胞也是活跃的，也会遭受化疗的无差别攻击，在淋巴细胞占上风的时候进行无差别攻击，自然是弊大于利。
那么我们免疫识别的很好，不化疗行不行？绝大多数情况下肯定也不行，因为免疫迟早会衰竭，以经验来推断，术后化疗最晚不宜超过3个月（交界性、1A期高分化等先天性肿瘤免疫识别极强的患者除外）。
2：免疫识别
那我们怎么判断免疫识别的好坏呢？
《Nature》杂志曾发表过一篇综述，提出了一种全新的肿瘤免疫分类：
- 免疫炎症型（对应的是之前的“热肿瘤”）：在肿瘤实质中存在表达CD4和CD8的T细胞，通常伴有髓样细胞和单核细胞，免疫细胞定位在肿瘤细胞附近。肿瘤样品可以在浸润性免疫细胞上显示PD-L1染色，少量样本中可见肿瘤细胞PD-L1染色。
- 免疫豁免型：存在丰富的免疫细胞，免疫细胞不穿透这些肿瘤的实质，而是保留在围绕肿瘤细胞巢的基质中。用PD-L1 / PD-1抑制剂治疗后，基质相关T细胞可以显示活化和增殖的证据，但不能浸润，临床反应不典型。
- 免疫沙漠型（对应的是之前的“冷肿瘤”）：肿瘤的实质和基质中均未存在T细胞。对PD-L1/PD-1抑制剂治疗无应答。
让我们探讨一下，这三种免疫类型，分别表达的是何种免疫状态：
- 免疫炎症型：这是绝大多数卵巢癌患者在初诊时的免疫状态，免疫一般都有识别肿瘤，所以卵巢癌患者初次化疗大多都能有良好的治疗应答，即便是有些化疗耐药的患者，也有机会恢复铂敏感，或者可能通过PD-1药物恰好解除了相应的免疫抑制（PD-L1通路）而受益（约15%）。
- 免疫豁免型：这是我们一些卵巢癌患者在经过各类治疗而彻底耐药后的免疫状态，这个时候虽然有局部炎症，T细胞会过来看看情况，但是并不能识别肿瘤了，已经把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来了，因此T细胞不能浸润，任何治疗都无法得到一个持续应答的效果。
- 免疫沙漠型：免疫压根儿就没识别肿瘤，这种免疫类型在卵巢癌中应该是比较少见的。
其实，早在《Nature》的这篇综述发表之前，国内就已经有一些患者通过特殊染色来判断预后和指导治疗，与《Nature》的肿瘤免疫分类比较相似。其中，如果能看到肿瘤代谢不活跃，存在大量的T细胞浸润肿瘤内部，形成了明显的占位拮抗，将肿瘤分割并蚕食，这样的患者的预后是最好的（类似免疫炎症型），如果手术干净的话，T细胞绝大多数情况下能形成以多打少的局面，可以考虑适当延长手术与化疗的时间间隔。
但别高兴的太早，现实是无奈的，目前国内多数医院都无法提供这种为肿瘤免疫分类的服务，即便是做了特殊染色，病理科也往往没有充足的经验来判断肿瘤免疫究竟属于哪个类型。
3：推断类型
因此，我们只能根据一些临床线索来推断：
- 化疗应答好（敏感肿标断崖式下跌）；
- PET-CT最大SUV值较低或者KI67低；
- 术前化疗后一段时间后，淋巴百分比和绝对值均有明显提升。满足这三点的患者，有可能属于强免疫的类型。
以上三点我来逐一解释一下。
第一点，化疗应答好。应该无需多言了，像一些多次复发的患者，免疫识别已经很差了，化疗应答肯定不会好，自然不属于强免疫。但是化疗效果好也不一定代表免疫识别好，比如小细胞肺癌患者，初次化疗效果一般都是很好的，但实际上免疫识别却往往很差（甚至存在免疫沙漠型——压根就没有免疫识别）。这样的问题同样可能在卵巢癌患者中存在。
第二点，SUV和KI67较低。其实SUV和KI67二者是正向关系，SUV是癌细胞的糖代谢，KI67是癌细胞的增殖情况，糖代谢高会促进肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞增殖也需要糖代谢支持——就好比“吃得越多、长得越胖，长得越胖、吃得越多”。肿瘤免疫中最佳的是TH1型免疫（细胞免疫），TH1细胞会分泌伽马干扰素，伽玛干扰素会抑制肿瘤代谢，自然会造成SUV和KI67的双低。所以在临床上我们看到，一些卵巢癌患者确诊时拍了一次PET-CT，新辅助化疗后又拍了一次PET，第二次的SUV值降低了。但凡事也不绝对，肿瘤免疫还有TH2/TH17型（或者更多），但这些免疫类型无法分泌伽马干扰素，并不能抑制肿瘤代谢。
说到这里，我想把话题再延伸一些，谈一谈肿瘤的免疫过激，有人会问，肿瘤免疫过激不是很好吗？杀癌细胞啊，如果是TH1型的话，确实很好，患者体感会迅速恢复，肿标会大幅降低，但问题来了，倘若我们是TH2/TH17类型的呢？有时候就会很麻烦，尽管免疫对肿瘤进行了有效杀伤，但是在没有伽马干扰素的参与下，肿瘤会分泌大量的细胞修复因子，肿标和肿瘤大小可能会先下降、再反弹，产生局部炎症，导致症状加重、体感变差（一些患者甚至会迅速进入濒死状态）。当在临床上看到这种情况时，我们往往会认为上一阶段的治疗失败了，但有时候真相并不是这样，如果我们对这样的情况踩踩刹车，上点泼尼松、甲强龙等糖皮质激素，抑制一下局部炎症，增强净杀伤效率，是有机会逆转病情的（有真实案例存在）。但这种操作需要高水平的医生来判断和实施，常规使用激素，比如说甲强龙，一般最多也就是200毫克，但这种“刹车”很可能需要更大的剂量，因此，激素使用后的消化道出血、股骨头坏死等可能出现的副作用也应该在我们的考虑之中。
第三点，淋巴百分比和淋巴绝对值的提升。一个完整的免疫过程，从血常规来看，应该先是中性粒高（发现敌人），再是单核高（抗原递呈），最后是淋巴高（出来打仗）。但这一点也只能辅助判断，毕竟存在太多的干扰因素和个体差异了，有人先天性淋巴细胞绝对值就高，而且我们身上的一丁点感染都可能造成淋巴细胞的增多，更何况化疗还会对白细胞（包括中性粒、淋巴细胞等）造成打压，因此只能作为辅助判断的参考。不过一些患者在化疗后，淋巴细胞和绝对值出现双飙升，甚至接近或达到了超敏的水平，与此同时，CA125断崖式下跌，从数百被直接压到了个位数，在排除了病毒性感染等特殊情况外，这个时候再死板的按照指南的21-28天/次化疗来操作，对免疫细胞和癌细胞进行无差别攻击，会不会起到反作用？这一点需要我们特别注意。
交流互进
这一篇可能比较难以理解，特别是考虑到妇科病友群体的实际情况，相信把肿瘤免疫天真地理解为中药“扶正”、气功“凝阳”、宗教“辟邪”的朋友不在少数。癌症的治疗与玄幻小说不同，循证医学需要理论支撑和数据验证的双重保险。当前，理论推陈出新、新药层出不穷，在我们举棋不定的时候，应当把肿瘤免疫纳入我们的思考范畴，有效优化治疗手段的选择。
若有任何关于卵巢癌治疗的解答需求，也欢迎在APP的“问问”频道咨询。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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