PD-1话题

PD1无效怎么办?试试天然免疫激动剂!

 

人体的免疫系统,可以分成两个互相配合的部分:天然免疫、适应性免疫(后天免疫)。

天然免疫系统(innate immune system)是与生俱来的,人出生的时候大部分天然免疫系统的零部件已经基本成型,比如人体的皮肤可以阻挡大部分入侵的外来物质,比如人体的中性粒细胞会在绝大多数微生物入侵时第一时间赶到,并在被感染的局部发动炎症反应(这就是为什么病友打完化疗,主管医生都要让你复查血常规,要关注白细胞尤其是中性粒细胞的数量,因为这是人体对付大多数微生物入侵的、冲在最前面的免疫战士)。

天然免疫系统,优势就是广谱,反应迅速;劣势就是没有特异性,一旦被激活以后,基本就是“愣头青”一个,冲到主战场,一顿“格杀勿论”,有时候还经常误伤友军。

因此,一直以来,科学家觉得抗癌要靠更高级的经由后天反复磨练而形成的适应性免疫系统(adaptive immune system)。在这个系统里,扮演主角的是淋巴细胞,主要是T细胞和B细胞,这些细胞被激活后,能特异性地识别到底哪里有、哪些是入侵的敌人,分析清楚敌情,并根据敌人的体貌特征、战斗力情况等综合情报信息(注意:这些复杂的情报信息里很大一部分原始资料,是要靠天然免疫系统来采集的),给予精准而恰如其分的打击。

适应性免疫系统的优势就是精准打击并且能形成记忆力(下次再有同样的敌人来犯,分分钟组织力量团灭敌人),缺点就是面对初次来犯的敌人反应慢,而且经常被更狡猾的癌细胞所欺骗和蒙蔽。

一直以来,肿瘤免疫治疗都围绕着如何重新激活和训练适应性免疫系统来抗癌,比如PD-1/PD-L1抗体主要是激活已经奄奄一息的T细胞,CTLA-4抗体主要是招募和训练更多的抗癌T细胞,免疫细胞治疗也是在体外改造和激活T细胞然后回输……总而言之,我们对天然免疫系统关注太少,“小瞧了它”!

 

 

事实上,如果想办法激活天然免疫系统,也是可以抗癌的。最近,一家名叫Idera Pharmaceuticals的公司研发了一款TLR9激动剂,IMO-2125,这个药物能够唤醒和激活天然免疫系统,从而配合PD-1抗体、CTLA-4抗体等作用于适应性免疫系统的药物,更好地发挥抗癌功能。

公司启动了一项I/II期临床试验,入组的全是对PD-1抗体或者PD-L1抗体无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色瘤病人,采用IMO-2125单个病灶内注射+CTLA-4抗体(伊匹木单抗)静脉注射,联合治疗。

对于PD-1抑制剂治疗无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色素瘤,单独接受CTLA-4抗体治疗,有效率大约是10%-15%,这是既往大规模数据所反复证实的。

加上这个IMO-2125后,共入组了不同剂量组的14名病友,至少8位病友有效,肿瘤缩小超过30%,其中1位病友肿瘤完全缓解,截止目前依然有7名病友疗效继续维持——这个成绩是明显好于单独使用CTLA-4抗体的,下图是每一位病友详细的治疗情况示意图:


下图是那位幸运的达到完全缓解的病友用药前后的CT片子:2016年3月,在接受治疗前,该病友皮下有一个肿瘤(左上图中橙色箭头),胸膜下、肺内及纵膈内有多个肿瘤(左图中红色箭头),医生在他最表浅的、皮肤下的肿块内注射了IMO-2125,剂量是8mg/kg,同时给他静脉注射了伊匹木单抗,剂量是3mg/kg——到2016年8月复查,全身各处的肿瘤,完全消失了!

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