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PD-1无效?化疗依然有效!

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随着PD-1抑制剂的相关研究不断深入,这类药物的适应症越来越广。

适用的癌种越来越多,从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌、Merck皮肤癌、肾癌,一直到所有的MSI-H的实体瘤……

适用的情形也越来越靠前,从其他治疗均失败的末期癌症患者,到未经其他治疗的晚期癌症的一线治疗,一直到手术或根治性放化疗后的辅助治疗……

形势一片大好,但是“时刻保持冷静”的科学家,及时提出了一个相当严肃又十分有趣的问题:

PD-1抑制剂等免疫治疗,总体有效率并不高,对于接受了这类免疫治疗的病友,假如治疗无效,会不会影响该患者接受化疗等传统治疗的疗效?

这是一个非常有意义的重大问题。比如,在晚期尿路上皮癌中,传统的化疗是铂类联合吉西他滨(或者铂类联合紫杉醇)。一般第一套化疗方案的有效率大约在50%左右,第二套方案的有效率低于20%——因此,化疗和化疗之间存在着“交叉耐药”,也就是说对铂类+吉西他滨化疗无效或耐药的病人,大部分病人对铂类+紫杉醇也是无效的。

目前,PD-1抑制剂,K药、O药、T药均已批准用于晚期尿路上皮癌,不过其有效率大致徘徊在20%左右,不管是一线使用还是二线使用,不过免疫治疗一旦起效,其疗效维持的时间会更久。那么,现在摆在晚期尿路上皮癌患者面前有两种选择:

 

首选PD-1治疗,有效率约20%

假如十分幸运地起效了,那么疗效可以长期维持,但是这个幸运儿的比例有点略低。

而且有一个担心,那80%对PD-1抗体无效的病人,后续接受化疗,会不会影响化疗的疗效。按理,晚期尿路上皮癌患者,接受的第一套化疗方案的有效率应该有50%左右;那么,对于这些对PD-1抗体治疗无效或者曾经有效,后来耐药的病人,再接受化疗(对于这部分病人而言,其实是第一次接受化疗),有效率是否依然能达到50%左右?

 

首选化疗,有效率约50%

化疗无效的病人,再选择免疫治疗。这种情况下,第一套化疗的有效率虽然高一些,但是疗效持久性不如免疫治疗。

 

 

这是一个令人纠结的问题。不过近期欧洲泌尿杂志发表了一项有趣的研究结果:入组了28名晚期尿路上皮癌患者;分成A、B两组,各14人。

A组:先接受PD-1,后接受化疗;B组:先接受化疗,后接受免疫治疗,免疫治疗失败后再接受另一套化疗。

结果发现,A组中,64%的患者部分缓解,21%的患者疾病稳定——这个数字和既往未经过免疫治疗、直接用第一套方案化疗的病友疗效数据基本相当,甚至还有更好一点的趋势。

以下是其中一位对PD-1抗体治疗无效,换成化疗有效的病友的典型CT图像:

B组中,患者首先接受的是化疗,有效率为57%。然后接受PD-1抗体治疗,无效后,又换用第二套化疗方案治疗,有效率为21%,疾病控制率为71%——第一套化疗方案有效率57%,第二套化疗方案有效率21%,也是符合历史数据的。

以下是B组一位典型病人的CT图像:

综合上述数据,我们似乎可以得出如下这样的结论:PD-1抑制剂这种免疫治疗,与化疗无交叉耐药性。对PD-1抑制剂无效的病友,依然可以从化疗等传统治疗中获益;甚至经过PD-1抑制剂治疗后,部分病人对化疗等传统治疗更敏感,有效率更高了,不过这一点仍需要更大规模的数据来支持。

参考文献:
Response Rate to Chemotherapy After Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. Eur Urol. 2017 Sep 13. pii: S0302-2838(17)30715-7.

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