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间隔化疗:两次成功逆转特罗凯获得性耐药!

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肺腺癌患者中如果存在EGFR基因突变,这无疑是幸运的,因为有靶向药物可以使用,第一代的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等。但是这些靶向药物治疗一段时间以后,总是不可避免地出现耐药(约10-14个月)。耐药的原因有T790M突变,MET基因扩增,HGF高表达,IGF的上调表达等。

针对这些耐药原因也开展了一系列的临床试验,针对T790M突变使用不可逆抑制剂阿法替尼,但未能改善患者总生存期OS,最终解决T790M问题的是泰瑞沙(AZD9291),该药已经获批。针对其他耐药原因可以想到的办法是联合靶向用药,如联合MET抑制剂、HGF抑制剂等,但由于这里涉及到多种药物的组合,耐药的原因也比较复杂,另外是副作用和耐受性,经济条件等,前景不是很乐观。

图:EGFR靶向药物获得性耐药的机制

  本期的文章中,癌度和大家来看一个案例:经过厄洛替尼(特罗凯)治疗获得性耐药之后,经过了化疗,两次成功逆转,重新再次使用特罗凯有效,这无疑非常让人振奋,不仅仅是为后续靶向用药争取了时间,而且第一代EGFR靶向药物的这种逆转,肿瘤细胞的基因突变可能越是简单一些,也不至于像后面几种靶向药物联合使用耐药后,肿瘤的异质性和突变谱复杂的不可收拾。

01、

2005年11月,一名64岁的女性患者被诊断为肺腺癌,患者不吸烟,诊断时的分期为T1N0M0,由于是早期,患者进行了肺右中叶切除术,淋巴结进行清扫。

02、

2007年11月,发现椎骨中有转移灶,同时肺部多发转移灶。当时患者没有进行基因检测,由于经济原因拒绝使用培美曲塞。患者每三个星期进行一次化疗,化疗方案是顺铂联合吉西他滨,使用了6个疗程的化疗。同时进行了放射治疗,影像学评估为病情稳定(SD)。

03、

2009年7月,患者感到右胸痛,CT显示右侧胸膜转移。基因检测判断为EGFR基因的19号外显子缺失突变。于是开始每天服用标准计量的厄洛替尼150mg。病灶缩小明显(见下图红色圆圈处),但是11个月后出现耐药。于是停止特罗凯的治疗。

04、

由于患者的不可耐受性,化疗方案中放弃了多西他赛,患者进行了2个循环的吉西他滨的化疗,化疗方案间隔3个星期。CT显示化疗后肿瘤病灶减小,CT影像见下图。

05、

6个月后肿瘤重新进展,患者开始再次使用特罗凯,3个月以后CT显示患者治疗有效,见下图红色圆圈处,特罗凯的二次使用使得胸膜病灶缩小。重新启用特罗凯8个月后,病情重新进展,特罗凯也就暂停使用了。

06、

患者重新使用吉西他滨化疗,每3个星期一个周期。但是患者由于副作用拒绝继续化疗。不得已化疗在1个月后重新进展。重新再次使用标准计量的特罗凯(每天150mg),令人惊奇的是2个月后肿瘤病灶再次缩小。见下图,胸膜病灶在第三次使用特罗凯时几乎完全消失。

这名患者使用厄洛替尼(特罗凯)初期已经生存了5年,而且两次耐药,都通过吉西他滨化疗给逆转了,重新用回特罗凯。

研究者回顾了EGFR靶向药物耐药后重新使用有效的案例,发现有一些先决条件。

女性患者,非吸烟,病理最好是肺腺癌。

最初的治疗显示较好的临床疗效,部分应答(PR)或者病情稳定(SD)超过4-5个月。

从最初的EGFR靶向药物治疗结束后,有一段相对较长的时间。

厄洛替尼的使用计量以及EGFR基因的突变状态与靶向药物复敏的相关性不大。

文章读到这里,癌度和您都一样,有了一个疑问,那就是为何靶向治疗时进展了,给靶向药物放个假,暂停使用,使用下化疗或放疗缓冲一下。过了一段时间之前耐药的靶向药物又有效了,这是为什么呢?这里有几种解释。

1、

肿瘤的异质性,最开始可能只有部分癌细胞是EGFR突变,对厄洛替尼敏感,化疗和放疗改变了对靶向药物敏感和耐药细胞的分布。

T790M突变是第一代靶向药物耐药的主要原因,但是相比没有T790M的癌细胞,携带T790M突变的癌细胞具有相对缓慢的生长率。因此在移走靶向药物选择压力之后,对靶向药物敏感的肿瘤细胞生长更快,但这样导致了过了一段时间重新使用靶向药物复敏有效。

即使转化成小细胞亚型,也发现有小部分癌细胞仍然对EGFR靶向药物敏感。将靶向药物撤掉后,敏感的癌细胞会快速生长,也会导致一些患者体征不适,因此有时候即使是耐药了,也是同时使用靶向药物和化疗,然后逐步地撤掉靶向药物。

2、

基因突变改变。如出现了T790M突变,但是如果靶向药物停止以后,那些携带T790M突变的癌细胞逐渐地丢失T790M。再次治疗时出现较好的疗效。

3、

化疗攻击了肿瘤的干细胞。EGFR靶向治疗时肿瘤干细胞增多,化疗或放疗可以清除部分肿瘤干细胞,使用靶向药物的时候可以重新有效。

4、

低氧环境使得EGFR突变的患者对吉非替尼耐药,化疗和放疗可以改善这些低氧环境,有助于增强靶向药物的有效率。

  这些解释都有一定的道理,可能现实情况是这几种原因都是可能的。但是总之而言,这个案例给了大家一份鼓励,也就是第一代靶向药物耐药后,间隔化疗和放疗,使得两次厄洛替尼都重新复敏有效。

本次案例,由于患者不想进行二次穿刺,因此组织样本的缺乏使得不能及时地获取样本进行基因检测。因此我们不能获得治疗不同阶段,患者病灶的基因突变分子水平是怎么变化的。

目前来说,如果病友要是进行这个间隔化疗、再次启用靶向复敏的尝试,最好在这个过程使用基因检测的手段,如可以只使用血液样本,用数字PCR的方式单独检测T790M的突变情况,这将有助于整个治疗过程中的方案的决策。

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