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器官移植的病人能否使用PD-1类免疫药物?

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免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗现状,目前,几种免疫检查点抑制剂被FDA批准上市,靶向不同的信号通路,如CTLA-4、PD-1和PD-L1。

政府监管机构在批准这些药物的时候通常排除了器官移植的患者,这主要是因为担心免疫检查点抑制剂治疗时会造成器官排异反应,其实在临床试验的时候存在器官移植的患者就不纳入试验。

人体的免疫细胞不能随意攻击自身细胞,如果免疫T细胞过度激活就导致了自身免疫疾病,PD-1和CTLA-4信号通路在下调免疫系统活性方面非常重要。这两个信号通路都涉及到器官移植的耐受性,如果使用免疫检查点抑制剂,则可能会对这两个信号通路造成影响,导致对移植器官的排异反应。

目前对于器官移植的患者使用免疫检查点药物没有任何指南,那么究竟是否完全关闭了这扇门?是否有吃螃蟹的病人呢?

癌度今天给大家编译的一篇报道对上面的问题做了回答,目前为止有文献报道的仅有10例器官移植后使用免疫检查点抑制剂的。加上这篇文献报道的2例(包含一名心脏移植的非小细胞肺癌患者使用纳武单抗),器官移植使用免疫检查点药物的患者共有12例患者。其中4名患者出现了器官排斥反应。

基于这些研究的回顾,研究者归纳了几种影响因素,这些因素可能影响了器官移植患者使用免疫检查点药物的安全性。如:使用不同免疫检查点药物的顺序、免疫治疗和器官移植的间隔时间长短、特异器官移植的免疫原性。现在癌度请大家看下面两个案例的治疗详细过程。

案例一

  1、一名69岁的女性患者于2001年接受了肾移植手术。使用他克莫司、霉酚酸和波尼松来抑制排异反应。

2、2004年,发现皮肤鳞状细胞癌,行手术切除术和局部氟尿嘧啶治疗。

3、2009年8月,右腋窝淋巴结上出现转移灶,活检确定是转移性鳞状细胞癌。鉴于免疫系统在二线肿瘤的作用,她开始降低免疫抑制的药物,将他克莫司改为西罗莫司,停用了霉酚酸,每日使用5mg的波尼松治疗。

4、2009年11月接受了50.4cGy的肺转移放射治疗,第二年开始使用单药卡培他滨进行化疗。重新做的影像学检查表明肺部结节变大,重新有三个新的结节。随后使用了包括西妥昔单抗、厄洛替尼、卡培他滨和干扰素在内的多种治疗方法,都没有达到较好的疗效。

5、肿瘤基因突变分析表明存在CDKN2A基因功能缺失突变,因此使用了帕博西林(palbociclib)治疗,两个月治疗后评估无效。

6、2015年11月,综合考虑排异反应的风险,潜在收益,且无治疗措施的情况下。开始使用纳武单抗(百时美施贵宝的PD-1药物)。开始时,在皮肤病灶处出现瘙痒和炎症,没有被病灶影响的部位没有出现皮炎。2个治疗周期后,瘙痒症得到解决,几个皮肤鳞状细胞癌病变显示消退。

7、使用了11个疗程的纳武单抗,没有迹象表明病情发生了进展。

8、2016年1月,患者抱怨慢性咳嗽,计算机断层扫描显示两个可能是肺炎的区域,开始使用阿奇霉素、左氧氟沙星治疗,但是不能有效改善症状。

9、2016年4月,因怀疑自身免疫性肺炎而决定停用纳武单抗,开始使用高剂量的泼尼松治疗,呼吸系统的症状得到了改善。

10、停止纳武单抗治疗后,在左腹股沟淋巴结处发现有转移性病灶,通过放射治疗后,病情处于稳定状态。

从2015年11月使用PD-1,到2016年4月停用,可以看出患者是从PD-1药物纳武单抗的治疗中获得收益。对于2001年的肾移植手术,其实倒是没有发现排异反应。

案例二

1、2006年7月,一名72岁的女性患者进行了心脏移植手术,免疫抑制药物包含环孢霉素、霉酚酸酯和泼尼松。

2、2008年心内膜活检显示轻度的排异反应,使用脉冲计量的类固醇,开始加量霉酚酸酯计量。

3、2008年6月发现肺右上叶结节,但是未发现远端转移和淋巴结受累。进行了手术切除术,以及淋巴结清扫术。病理显示为非小细胞肺癌(分化较好的鳞状细胞癌),由于肾功能的影响,术后的辅助化疗和放疗推迟。

4、2010年,疾病复发,再次进行手术治疗和淋巴结清扫。波尼松终止,降低了霉酚酸酯计量,开始使用辅助的放化疗。化疗方案是每周紫杉醇联合卡铂。

5、2013年,患者在右肺上叶发生复发,对病变部位进行立体定向放射治疗,疗效良好。

6、2015年7月再次发生复发性疾病,多学科会诊认为患者已经不再适合手术或者放疗。随后进行了4个周期的姑息化疗,化疗药物为紫杉醇和卡铂。

7、2016年5月,胸椎发生转移。

8、2016年6月,经过认真考虑风险和潜在收益,包含器官移植的排异反应等,开始使用PD-1药物纳武单抗,患者使用了21个周期的纳武单抗治疗,8个月后影像学显示病灶稳定,没有任何器官排异或自身免疫不良的临床证据。

这是癌度为大家在本篇文章编译的第一个案例故事,非小细胞肺癌的患者心脏移植后使用纳武单抗受益的案例。

但是癌度并不是再次证明或者呼吁器官移植的患者可以使用PD-1了,事实上PD-1等免疫检查点抑制剂在临床试验时就排除了器官移植的患者,所以很少有参考给到这类患者,是否一点试试的机会都没有,从这个文献报道来看,上帝没有关闭所有的窗。

目前所有文献报道的案例是12个,如下图所示,12名患者的多数是肾移植,2例患者是肝移植,1例患者是心脏移植。大多数病例是之前治疗失败后的转移性黑色素瘤。在进行免疫检查点治疗的时候,所有患者使用免疫抑制治疗来避免排异反应。12例中有4例发生了器官抑制排斥反应,4例全部是肾移植,使用血液透析来处理。12例患者有8例患者病情稳定。

图:12例器官移植患者接受免疫检查点治疗的疗效、排异反应情况,红色方框内为发生排异反应的4个肾移植患者。

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