导读INTRO
这些基因可能影响PD-1抗体效果：POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN！
这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。
但是，PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，每月至少3-4万的花费。
所以，很多的患者和医生都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？有没有一个简单的检测指标，可以提前判断PD-1抗体的效果？
到目前为止，并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者，PD-1有效还是无效。不过，还是有一些指标可以作为参考。
根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。
除了PD-L1和MSI，一些临床数据提示：某些基因可能和PD-1抗体的效果有关系，比如某个基因突变的患者使用PD-1之后更容易起效，而另外一些基因突变的患者很可能无效甚至造成肿瘤爆发进展。今天，菠菜给大家总结一下。
POLE突变：有效率可能更高
目前，国内外已经有POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者使用PD-1抗体之后效果很好，比如下面这位国外的子宫内膜癌患者，用药8周之后，肿瘤明显缩小，疗效维持了至少14个月（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。
在国内，也有一位POLE突变的肠癌患者，用药四个月之后，肿瘤最大直径从4cm缩小到了1cm，患者几乎没有副作用，状态非常好，又可以回去上班了（国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！）。
POLE基因参与DNA复制过程，可以修复DNA复制中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出现问题，就不能及时纠正这些错误了，意味着肿瘤的基因突变会越来越多，而PD-1抗体的疗效又是和肿瘤的基因突变频率正相关，这或许是POLE基因突变患者使用PD-1抗体有效率高的根本原因。
所以，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。
MDM2扩增：可能造成肿瘤爆发性进展
最近的临床研究发现：有些患者使用了PD-1抗体之后，会造成肿瘤爆发性进展。什么？爆发性进展？难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？
不得说，这是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的，多做点没有坏处。
下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。
患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。
患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。
但是，这并不意味着只要有了MDM2扩增，就一定会导致肿瘤爆发性进展。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏则西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展
EGFR突变：鱼与熊掌不可兼得
对于国内的肺腺癌患者来说，EGFR敏感突变的比例高达30%-40%，这些患者可以按照易瑞沙/特罗凯/凯美纳-AZD9291的顺序进行靶向治疗，效果很不错，副作用也不大。
但是，靶向药终究会耐药。那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用PD-1抗体控制几年，多好啊！
理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实：对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）！
2015年10月，权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据，一共招募了582位患者，包括82位EGFR突变的肺癌患者。其中，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。
PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。
2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。
所以，EGFR耐药之后，继续使用PD-1抗体治疗的效果跟化疗差不多，并没有任何的优势。国内不少EGFR抑制剂耐药的患者使用PD-1抗体治疗，也没见几个有效的。
KRAS突变：还得看运气
目前，关于KRAS突变和PD-1抗体有效率的关系的研究，主要集中在肺癌患者中。
2015年的权威临床数据显示：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下：
2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据：
- KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。
- KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。
- KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。
所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。
PTEN：缺失和突变，影响不一样
一些临床数据提示：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1抗体有效率低，甚至直接导致耐药。
2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低。
简单解释一下这些图：红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。
另外，我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。
不过，请大家注意，这里的PTEN是缺失，指的是这个基因没有了；有些患者的基因检测结果可能提示会有PTEN突变，突变和缺失不是一回事，突变是指的这个基因还在，就是有些地方发生了改变。有很少的临床数据提示：PTEN突变的患者，或许使用PD-1抗体的有效率更高一些（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。
咚咚点评
基于以上的初步临床数据分析：
- PD-L1阳性、MSI-H、POLE突变、KRAS突变（不和STK11/LKB1同时发生）和PTEN突变的患者，使用PD-1抗体的有效率可能高些。
- PD-L1阴性、MSS、MDM2扩增、KRAS合并STK1/LKB1突变和PTEN缺失的患者，使用PD-1抗体的有效率可能低些。
注意，这些都是早期的临床研究数据，仅供参考。
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