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精准医疗时代,这些基因帮你判断PD-1是否有效

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导读INTRO

这些基因可能影响PD-1抗体效果:POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN!


这几年,肿瘤治疗领域,最大的进展,无疑是免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抗体。

但是,PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%,每月至少3-4万的花费。

所以,很多的患者和医生都想知道:如何确定自己是不是这20%的幸运儿?有没有一个简单的检测指标,可以提前判断PD-1抗体的效果?

到目前为止,并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者,PD-1有效还是无效。不过,还是有一些指标可以作为参考。

根据已经发表的临床数据:PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过,PD-L1阴性的患者也有可能获益,只是概率低些。

一文详解:PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI!

除了PD-L1和MSI,一些临床数据提示:某些基因可能和PD-1抗体的效果有关系,比如某个基因突变的患者使用PD-1之后更容易起效,而另外一些基因突变的患者很可能无效甚至造成肿瘤爆发进展。今天,菠菜给大家总结一下。

 

POLE突变:有效率可能更高

目前,国内外已经有POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者使用PD-1抗体之后效果很好,比如下面这位国外的子宫内膜癌患者,用药8周之后,肿瘤明显缩小,疗效维持了至少14个月(肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!)。

在国内,也有一位POLE突变的肠癌患者,用药四个月之后,肿瘤最大直径从4cm缩小到了1cm,患者几乎没有副作用,状态非常好,又可以回去上班了(国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效!)。

POLE基因参与DNA复制过程,可以修复DNA复制中的错误,减少基因突变的产生。所以,一旦POLE基因出现问题,就不能及时纠正这些错误了,意味着肿瘤的基因突变会越来越多,而PD-1抗体的疗效又是和肿瘤的基因突变频率正相关,这或许是POLE基因突变患者使用PD-1抗体有效率高的根本原因。

所以,肿瘤患者如果有POLE的基因突变,可以考虑PD-1抗体治疗,尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变,也可以考虑。

 

MDM2扩增:可能造成肿瘤爆发性进展

最近的临床研究发现:有些患者使用了PD-1抗体之后,会造成肿瘤爆发性进展。什么?爆发性进展?难不成打了PD-1抗体,肿瘤还会长得更快?

不得说,这是一个悲伤的事实,不过好在发生爆发进展的比例很低,只有4%不到,而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以,有时候基因检测还是挺有用的,多做点没有坏处。

下面是两个发生爆发性进展的例子:患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍;患者2的肿瘤9天长大了1.3倍(什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!)。

患者1:73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。

患者2:50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。

但是,这并不意味着只要有了MDM2扩增,就一定会导致肿瘤爆发性进展。比如,在脂肪肉瘤里面,MDM2扩增的比例几乎高达100%,但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右(9位患者,2位有效,4位不进展),具体的数据我们之前也报道过,可以参考这里:魏则西之后,肉瘤免疫治疗治疗新进展

 

EGFR突变:鱼与熊掌不可兼得

对于国内的肺腺癌患者来说,EGFR敏感突变的比例高达30%-40%,这些患者可以按照易瑞沙/特罗凯/凯美纳-AZD9291的顺序进行靶向治疗,效果很不错,副作用也不大。

但是,靶向药终究会耐药。那么,靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗呢? 如果可以的话,用靶向药先控制几年,再用PD-1抗体控制几年,多好啊!

理想很丰满,现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实:对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1抗体药物,效果不好,甚至存在爆发进展的风险EGFR耐药后选择PD-1?有效率低,还会爆发进展!)!

2015年10月,权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据,一共招募了582位患者,包括82位EGFR突变的肺癌患者。其中,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。

PS:HR的结果大于1说明,多西他赛的效果更好些。

2017年1月,权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(T药)对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据,一共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。

所以,EGFR耐药之后,继续使用PD-1抗体治疗的效果跟化疗差不多,并没有任何的优势。国内不少EGFR抑制剂耐药的患者使用PD-1抗体治疗,也没见几个有效的。

 

KRAS突变:还得看运气

目前,关于KRAS突变和PD-1抗体有效率的关系的研究,主要集中在肺癌患者中。

2015年的权威临床数据显示:KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下:

2017年的ASCO年会,研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果,公布了更详细的临床数据:

  • KRAS和STK11/LKB1都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。
  • KRAS和TP53都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。
  • KRAS突变,STK11/LKB1和TP53都不突变的患者,有效率21.3%。

所以,以上这些数据提示:对于肺癌患者来说,KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好;而其他KRAS突变的类型,疗效还可以。

 

PTEN:缺失和突变,影响不一样

一些临床数据提示:PTEN基因缺失的患者,使用PD-1抗体有效率低,甚至直接导致耐药。

2016年,科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果:PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低。

简单解释一下这些图:红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者,PD-1抗体治疗之后,6位患者肿瘤明显增大;蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者,PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。

另外,我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者,用了PD-1抗体之后,全身的肿瘤都基本消失了,只有一处转移瘤一直在长大,通过基因测序发现:这个转移瘤的PTEN基因是缺失的(PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!)。

不过,请大家注意,这里的PTEN是缺失,指的是这个基因没有了;有些患者的基因检测结果可能提示会有PTEN突变,突变和缺失不是一回事,突变是指的这个基因还在,就是有些地方发生了改变。有很少的临床数据提示:PTEN突变的患者,或许使用PD-1抗体的有效率更高一些(什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!)。

咚咚点评

基于以上的初步临床数据分析:

  • PD-L1阳性、MSI-H、POLE突变、KRAS突变(不和STK11/LKB1同时发生)和PTEN突变的患者,使用PD-1抗体的有效率可能高些。
  • PD-L1阴性、MSS、MDM2扩增、KRAS合并STK1/LKB1突变和PTEN缺失的患者,使用PD-1抗体的有效率可能低些。

注意,这些都是早期的临床研究数据,仅供参考。

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参考文献:
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