文章来源：医学界肿瘤频道
人类与癌症对抗已有一两百年的历史。然而，至今我们仍未能攻克大部分的癌症。
免疫逃逸、代谢合成、凋亡……医学界和科学家们试图从肿瘤细胞的各个机制发现规律，找到抑制肿瘤的办法。
德国生理学家Otto Warburg提出“Warburg效应”轰动一时。“饿死癌细胞”这一理论得到了追捧。
小司机 Warburg效应究竟是咋回事呢？莫非真能通过这个途径“饿死癌细胞”？ 嘿嘿，我这就跟你说一说。
1924年，Otto Warburg提出：相比于正常成熟细胞，肿瘤细胞以更高的效率吸收更多的葡萄糖来产生能量和满足快速生长需求。
图：Otto Warburg
即使在供氧充足的情况下，肿瘤细胞也主要是通过糖酵解途径，摄取大量的葡萄糖，且产生大量的乳酸。
小司机
通俗地来说，就是肿瘤更喜欢通过无氧呼吸的方式，消耗大量葡萄糖。
这一理论，也帮助我们发现了一个观察肿瘤细胞踪迹的好办法——PET-CT。
可以明显看到图中的亮点与其他机体组织不一样
PET-CT的结果直观，可检测大多数种类的原发和转移的上皮性肿瘤，且灵敏度和特异性都高达90%以上。
然而，有时候，医生会发现在PET-CT成像中观察到的葡萄糖（FGD）浓聚部位经过病理检查后发现并不存在肿瘤细胞。
小司机
这是为什么呢？其实，最近一个研究发现：肿瘤细胞虽然爱吃糖，但它们不是“吃糖界”的老大。髓系免疫细胞更爱吃糖！
研究截图
这篇研究被发表在《Nature》上[1]。研究人员发现，在肿瘤组织中（包括了大量的肿瘤细胞和浸润的免疫细胞、间质细胞等），所有癌细胞消耗的葡萄糖约占葡萄糖总量的三分之二，髓系免疫细胞则约占葡萄糖摄取量的三分之一。
图：CD45-（肿瘤细胞群体）对FDG的摄取最多
研究人员随后将小鼠皮下MC38肿瘤中的细胞分为CD45-（肿瘤细胞）和CD45 +（免疫细胞）群体，测定两种细胞的18F放射性。结果十分有趣：就单个细胞而言，与CD45-相比，肿瘤中浸润的CD45 +对FDG的摄取量更大。
在其他肿瘤模型：人肾细胞癌（RCC）、小鼠结肠癌（MC38）、小鼠结肠癌（CT26）、小鼠肾细胞癌（Renca）、小鼠结肠癌（AOM/DSS诱导）、以及（PyMT）基因乳腺癌（GEMM）都表现了相同的结果。
图：多个肿瘤模型中结果基本一致
表明在葡萄糖充足的肿瘤微环境中，肿瘤中浸润的免疫细胞比肿瘤细胞摄入更多的“糖”。
小司机
看来“不吃糖”还不是那么简单的。小心伤敌一千，自损一千二！！！
但是这个研究还有另一个发现——肿瘤细胞更爱摄取谷氨酰胺！
谷氨酰胺听起来挺耳熟，到底是个啥玩意儿呢？
谷氨酰胺（Gln）是人体内含量最丰富的非必需氨基酸。它参与细胞内谷胱甘肽的合成，维持胞内氧化还原稳态[2]。
有研究发现，肿瘤细胞所消耗的所有氨基酸中，Gln的需求量最大。肿瘤细胞中Gln的消耗速率是正常细胞的5～10倍[2]。
在Nature这篇研究中，PET-CT成像分析结果显示：MC38肿瘤细胞表现出较高的18F-Gln摄取率。与MC38肿瘤中的CD45 +免疫细胞相比，CD45-癌细胞对18F-Gln的摄取率更高。并且，在抑制了谷氨酰胺转运之后，肿瘤细胞增加了对葡萄糖的摄入。
图：CD45-癌细胞对18F-Gln的亲和力更高
小司机
这就说明，在谷氨酰胺存在的条件下，肿瘤细胞更喜欢谷氨酰胺作为生物合成和能量的原料。
近年来的研究表明通过抑制Gln代谢、转运等手段, 能够有效的抑制肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞凋亡或自噬。
另外，谷氨酰胺还与肿瘤的化疗耐药性有密切关系。美国南加州大学凯克医学院癌症中心的研究人员发现，肥胖合并急性淋巴细胞白血病患者化疗后，骨髓中的脂肪细胞谷氨酰胺合酶表达增加，微环境中谷氨酰胺含量大幅增加，可以帮助白血病细胞抵抗左旋天冬酰胺酶的治疗作用[3]。
研究截图
美国凯斯西储大学的研究人员[4]发现，在实验中将直肠癌细胞注射进无胸腺裸鼠的侧腹，待肿瘤长大后将实验老鼠分成四组，除空白对照组外，其他三组分别给予谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）、5-氟尿嘧啶（5-FU）以及同时给予CB-839和5-FU，此后每周测量肿瘤大小。
图：与其他组相比，CB-839+5FU组肿瘤体积明显减小
结果发现使用CB-839抑制了存在PIK3基因突变的异体移植的结肠癌肿瘤细胞的生长，更令人兴奋的是1/3的肿瘤小鼠在接受CB-839+5FU联合治疗后被完全治愈。
小司机
这些小鼠实验虽然不能尽早应用于临床，但是谷氨酰胺的代谢通路或许真能成为“饿死癌细胞”的重要靶点。
By the way，虽然“饿死癌细胞”从理论上、临床医学上都是可行的。
但是，不建议为了“饿死癌细胞”而绝食或者不吃糖和蛋白质……毕竟身体才是革命的本钱。
图片来源 网络/上图不推荐！不推荐！不推荐！
参考文献：
[1]Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M. et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature 593, 282–288 (2021).
[2]刘红茹,范夏婧,崔艳芬.谷氨酰胺在肿瘤中异常代谢的研究进展[J].肿瘤,2017,37(11):1224-1230.
[3]Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW, et al. Adipocytes cause leukemia cell resistance to L-asparaginase via release of glutamine. Cancer Res. 2013;73(10):2998-3006.
[4]Zhao Y, Feng X, Chen Y, et al. 5-Fluorouracil Enhances the Antitumor Activity of the Glutaminase Inhibitor CB-839 against PIK3CA-Mutant Colorectal Cancers. Cancer Res. 2020;80(21):4815-4827.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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