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在劫难逃?罗氏与FDA谈判后主动撤回T药TNBC适应症

作者:半夏|2021年08月31日| 浏览:1211

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展,为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药(Opdivo)、K药(Keytruda)、I药(Imfinzi)、T药(Tecentriq)为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。而T药+化疗的组合是首个FDA批准用于乳腺癌的化免方案,但是今日,罗氏自主撤回了其T药TNBC的适应症。回顾一下它的历史,也不难发现其缘由。

2019 年 3 月

FDA 批准阿替利珠单抗(Tecentriq)联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。

2020 年 9 月

FDA警告医疗保健专业人员,临床肿瘤研究人员和患者,阿替利珠单抗(Tecentriq)联合紫杉醇无法有效治疗(不适用于)既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。

2021 年 4 月

肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。

2021 年 7 月

ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。

2021 年 8 月

罗氏自主撤回阿替利珠单抗用于联合白蛋白结合型紫杉醇化疗作为治疗肿瘤表达 PD-L1 阳性的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的适应症。

IMpassion130:

PD-L1阳性人群mOS达25.4个月

T药19年的获批上市是基于著名的IMpassion130研究结果,IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验,评估了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为 aTNBC 的一线治疗。在今年的7月1日,《Annals of Oncology》杂志刊登了其最终OS分析结果。

患者随机接受nab-紫杉醇(nP)100 mg/m2(28天周期的第1、8和15天)联合T药840 mg(a + nP)或安慰剂(P + nP;第1和15天)治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。共同主要终点为无进展生存期[意向治疗(ITT)和PD-L1 IC阳性人群]和OS(在ITT人群中分层检验,如果显著,在PD-L1 IC阳性人群中分层检验)。

结果显示:截至最终OS分析截止日期,有666例患者(73.8%)死亡(中位随访时间,18.8个月)。

在ITT人群中,T药+ nP组的中位OS为21.0个月[95%置信区间(CI),19.0-23.4个月],安慰剂组为18.7个月(95%CI,16.9-20.8个月)[分层风险比(HR)=0.87;95%CI,0.75-1.02;P = 0.077]。

在PD-L1 IC阳性人群的探索性分析显示,T药+ nP组(n = 185)的中位OS为25.4个月(95%CI,19.6-30.7个月),安慰剂组(n = 184)的中位OS为17.9个月(95%CI,13.6-20.3个月)(分层HR=0.67;95%CI,0.53-0.86)。

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安全性与之前的报道一致。T药+ nP组和安慰剂组分别有58.7%和41.6%的患者报告了特别关注的免疫介导不良事件。

小编总结:尽管在ITT人群中该组合的OS获益不明显,但在PD-L1 IC阳性患者中观察到T药+nP的组合获得了具有临床意义的OS获益,与既往中期分析一致。随着随访时间的延长,该组合治疗仍然安全且可耐受。

IMpassion131:

T药联合紫杉醇均未改善PFS和OS

130试验成功不久后,罗氏又发起了131研究。IMpassion131是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验,评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇作为 aTNBC 的一线治疗。主要终点是研究者评估的 PFS,在 PD-L1阳性和ITT人群中进行分层测试。

入组的患者[无既往全身治疗或自(新)辅助化疗后≥12个月]以2:1的比例随机接受T药 840 mg或安慰剂(第1、15天)联合紫杉醇90 mg/m2(第1、8、15天),每28天一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

结果显示:在651例患者中,45%为PD-L1阳性aTNBC。紫杉醇联合T药未改善PD-L1阳性患者的PFS(6个月vs5.7个月)[风险比(HR)0.82,95%置信区间(CI)0.60-1.12;P = 0.20]。

最终OS结果显示,治疗组之间无差异,在PD-L1阳性人群中,T药联合紫杉醇组的中位OS为22.1个月,安慰剂组为28.3个月(HR 1.11,95%CI0.76-1.64),无统计学意义。ITT人群中的结果与PD-L1阳性人群一致。

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安全性与药品标签一致。

小编总结:与紫杉醇单药治疗相比,T药与紫杉醇的组合治疗并未改善患者PFS或OS。IMpassion131试验,与IMpassion130试验的主要差别,就是把T药的联合伴侣从白蛋白紫杉醇换成了紫杉醇。仅仅是替换了化疗药物,结果就产生了如此巨大的差异,让人不仅怀疑,究竟是IMpassion131是假阴性,还是IMpassion130是假阳性?患者究竟是因为白蛋白紫杉醇获得生存获益还是因为T药?自此T药能否应用于在三阴乳腺癌备受争议。

Aleix Prat教授在自己的推特上也针对IMpassion131研究失败的原因做了一个投票。

有30%的专家认为是激素的使用影响了免疫治疗的疗效(corticosteroids皮质类固醇);而另外30%的专家则认为在TNBC中PDL1不是一个理想的靶标。

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PD-L1究竟在TNBC治疗中还能走多远,是个未知数。基于此研究结果,2020年9月FDA给予了警告:

“在临床实践中,医疗保健专业人员不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇(Abraxane),联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。”

备受争议?

T药究竟能否用于TNBC?

2021 年 4 月,基于 IMpassion130和131试验结果,肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。

然而没过多久,7月27日,根据 ESMO 发布的一份新闻稿,罗氏已撤回其阿特珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。

该适应症的撤回是基于IMpassion031的研究结果。结果表明,58% (95% CI, 50%-65%) 的患者在接受T药治疗方案后出现病理完全缓解 (pCR),而单独接受化疗的患者为 41% (95% CI, 34%-49%) (95% CI,6%-27%;单方面P = .0044)。在具有 PD-L1 阳性的患者亚组中,研究组和对照组的PCR率分别为 69%(95% CI,57%-79%)和 49%(95% CI,38%-61%)。安全性数据与既往研究结果一致,未发现新的安全性信号。

“此次撤回是基于人用医药产品委员会认为提供的 IMpassion031 研究数据不允许委员会得出在拟议适应症中使用 [atezolizumab] 的积极利益风险平衡的结论。” Roche Registration GmbH 在给 EMA 的信中表示。

近日,与FDA讨论后,罗氏自主撤回Atezolizumab (Tecentriq) 联合白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 化疗作为治疗肿瘤表达 PD-L1 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的适应症。

“TNBC 仍然是治疗最具挑战性的乳腺癌类型,这使得我们很难做出退出治疗的决定,因为两年多来患者一直将这种药物作为重要的选择,”罗氏公司的首席医学博士、医学博士 Levi Garraway医疗官兼全球产品开发负责人在一份新闻稿中说,“我们很高兴有机会通过 Tecentriq 帮助美国 mTNBC 患者通过加速审批程序,这为患者带来了许多重要的新疗法。我们仍然致力于为患有这种侵袭性疾病的人寻找有意义的治疗方法,并将继续在 mTNBC 中研究 Tecentriq。”

罗氏表示今后T药还会继续涉猎于三阴乳腺癌,期待它的喜报。

参考资料

 

[1].https://www.onclive.com/view/roche-withdraws-application-for-atezolizumab-in-early-or-locally-advanced-tnbc-in-europe

[2].https://www-sciencedirect-com.eu1.proxy.openathens.net/science/article/pii/S0923753421020263?via%3Dihub#ec7

[3].https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)01555-6/fulltext

[4].https://www.cancernetwork.com/view/atezolizumab-tnbc-indication-withdrawn-by-manufacturer-after-talks-with-fda

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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