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AKT突变:又一个广谱抗癌新靶点?

作者:小D|2017年08月07日| 浏览:1293

随着精准医学的不断进步,越来越多的基因突变被发现,被详细地研究,然后开发出针对性的新的靶向药。而且,随着技术的进步和研究的深入,医学界对癌症相关的基因突变,已经细分的越来越严谨、越来越精密。

 

比如EGFR这个基因,还可以分为L858R点突变、19外显子缺失突变等敏感突变,以及20号外显子T790M点突变、20号外显子插入突变等耐药突变等;HER2这个基因,既有HER2基因拷贝数扩增,又有HER2基因20号外显子4个氨基酸的重复突变等敏感突变……未来,某个具体的基因,将会细分为许许多多不同位点、不同类型的突变种类,针对每一种或许都有能力研制最恰当的靶向药。

 

今天,要给大家介绍的是AKT这个基因家族。为啥叫基因家族呢,因为这一家子有3个兄弟:AKT1,AKT2,AKT3。这种现象其实在人类基因组中非常常见,某些重要的基因,经常有若干个和它长的很像的“替身”、“备胎”,比如,病友们非常熟悉的EGFR基因和HER2基因,其实就是这种关系。EGFR还有一个小名,就叫HER1,而它们这个家族有4个兄弟,分别是HER1/HER2/HER3/HER4,只是后面两个目前研究不充分,病友们知道的较少。

 

闲言少叙,重点讲讲AKT1基因突变和最近研发出现的特异性的靶向药AZD5363。AKT1基因突变,在肿瘤中有意义的主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变(当然还有一些小众的其他类型的突变,目前研究不多);AZD5363是一个已研发很久的候选靶向药,是一个能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶抑制剂,以前把这个药拿来用于不加选择的所有癌症病友,或者所谓mTOR信号通路活化的癌症病友,结果均不理想。

 

2017年7月,《JCO》杂志报道了一项将AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据,初显疗效。

 

入组了58名AKT基因突变的复发难治的晚期癌症病友,这群病人平均已经接受过5种甚至更多方案的治疗,目前疾病仍在进展,的确是一群非常难治的病人了。其中52名患者携带AKT1基因E17K点突变。给予AZD5363
480mg,每天2次,连续吃4天,休息3天,每3周算一个疗程。

 

结果显示,52名携带AKT1基因E17K点突变的患者中,4名激素受体阳性的乳腺癌、2名子宫内膜癌,1名宫颈癌、1名三阴性乳腺癌、1名非小细胞肺癌患者客观有效,疗效已经得到了确定;此外,还有2名激素受体阳性的乳腺癌、1名三阴性乳腺癌、1名肛管腺癌的患者有效,但是疗效有待独立第三方评估后确认——总的有效率为25%,无疾病进展生存时间为5.5-6.6个月。此外,一名携带AKT1基因Q79K的卵巢癌患者疾病稳定已超过14个月——对于一群已经对5种方案治疗失败的非常难治的病人来说,有25%的病人肿瘤明显缩小,这是非常难得的成绩;而从下图可以看出,事实上,73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。

 

 

 

副作用方面,最常见的严重不良反应是:高血糖(24%)、腹泻(17%)以及皮疹(15.5%)。15%的患者出现了严重的副作用。其他患者,副作用较轻微,安全可控。

 

此外,该研究还深入分析了血浆中AKT及相关基因突变的情况,与疗效的关系。发现,病友服药以后血液标本中AKT突变基因浓度下降的越多、维持的时间越久,其疗效越好。同时血液标本中AKT突变基因浓度的反弹,往往提示耐药的发生;血液标本中AKT基因浓度的反弹,比影像学发现肿瘤耐药平均提前了6周。以下是一个典型的病例:

 

 

 

目前AZD5363用于乳腺癌、妇科肿瘤以及肺癌的临床试验正在开展,让我们拭目以待。

参考文献:
[1]Hyman
DM, Smyth LM, Donoghue MTA, et al. AKT Inhibition in Solid Tumors With
AKT1 Mutations. J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2251-2259.
[2]AZD5363
Has Clinical Activity in Patients with <i>AKT1</i>-Mutant
Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Jul;7(7):662. doi:
10.1158/2159-8290.CD-RW2017-093

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