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肿瘤再添新疗法,ORR高达74%,PD-1单抗开启三联模式,靶免化齐上阵!

作者:半夏|2021年05月07日| 浏览:7904

文章来源:找药宝典

 

20%的晚期胃癌患者伴有HER2过表达,一般预后较差,目前标准一线治疗方案是曲妥珠单抗联合化疗,仅有13.1个月OS,47%的ORR,疗效有限且易进展,。5月5日,FDA批准PD-1单抗帕博利珠单抗(俗称K药)联合HER-2单抗曲妥珠单抗和化疗(含氟嘧啶和铂类)一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者,该方案的获批意味着K药联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案将有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南,同时这也是FDA批准的首个抗癌新疗法——PD-1单抗联合抗HER2疗法和化疗。 

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K药三联法一线治疗HER2阳性胃癌,

ORR高达74%!

 

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2019年6月,《柳叶刀·肿瘤》杂志(The Lancet Oncology)正式发表了K药+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管癌、胃癌、食管胃结合部癌的II 期临床试验结果,患者中位总生存期(OS)达到了27.3个月,客观缓解率(ORR)更是高达 91%。基于此开展了目前正在进行的III期随机、双盲、安慰剂对照的KEYNOTE-811的研究。此次FDA获批也是基于III期KEYNOTE-811的研究结果.共纳入732例未做过系统治疗的HER2过表达(IHC +++或IHC++,FISH检测阳性)的胃癌患者,主要终点是PFS和OS。次要研究终点ORR。 

中期分析结果显示,针对其中264例可进行疗效评估的患者而言,K药三联组的总缓解率(ORR)达到74%,显著优于对照组(安慰剂和曲妥珠单抗+化疗)的52%(P<0.0001)。其中K药三联组的CR完全缓解率为11%,而对照组的CR只有3.1%。此外还公布了中位缓解持续时间DoR,其中K药三联组 vs 对照组为10.6m vs 9.5m。 

最后大家关心的不良反应方面,K药三联组和对照组在3-4级毒副作用的发生率上不存在具有临床意义的差异。但K药三联组在腹泻,恶性,ALT升高和肌酐升高方面,比对照组要稍高一些。

无独有偶,2020 ASCO上公布一项名为PANTHERA的1b/2期试验,该研究为Keytruda与Herzuma(曲妥珠单抗生物类似药,韩国Celltrion Healthcare研发生产)和化疗联合一线治疗HER2阳性的晚期胃癌的研究。2021ASC0-GI大会再次公布该研究的II期结果,共纳入43例患者,中位随访时间为18个月。结果显示该三联法一线治疗晚期HER2阳性胃癌患者的ORR为76.7% (CR 16.3%, PR 60.5%,转化手术4.6%),DCR为97.7%。中位PFS为8.6个月(95% CI 7.2-16.5),中位OS为19.3个月(95% CI 16.5 nr)。无MSI-H/dMMR或ebv阳性患者。 

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五大新药吹启胃癌HER2靶点战场

 

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01

Enhertu(DS-8201)首个被FDA批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物

针对HER2靶点,目前FDA批准两大靶向药物,曲妥珠单抗和Enhertu(DS-8201)。DS-8201是阿斯利康/第一三共联合开发的二代ADC药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成。

基于DESTINY-Gastric01,随机2期临床研究,共纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接受DS-8201(6.4mg/kg,q3w)或化疗。结果显示,DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%,CR为9% vs 0%,PR为42% vs 14%。mOS:12.5 vs 8.4个月[HR:0.59,95%CI,0.39~0.88,P=0.01],降低了41%的死亡风险;mPFS:5.6 vs 3.5个月[HR:0.47,95%CI,0.31~0.71],降低了53%的进展风险。FDA已经批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者有望改写胃癌的临床实践

02

ZW25:剑指HER2耐药显疗效,一线联合化疗看点足

Zanidatamab(ZW25)是一种her2靶向双特异性抗体,可结合ECD4(曲妥珠单抗靶向位点)和ECD2(帕妥珠单抗靶向位点)两大位点,这样一个新型双特异性抗体,跨癌肿有效,副作用轻微,令学术界十分激动。该研究为I期临床试验,3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者(90%都是接受过HER2靶向治疗)。结果显示,ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者,ORR为33%,DCR为61%,联合化疗疗效更好,ORR为54%,DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应,发现整体来看,ZW25的安全性可接受,联合紫杉醇稍微有点毒。 

此外,ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-201研究,我们期待同样取得不错的进展。 

03

RC-48:国产HER2-ADC即将上市,曲妥珠耐药患者的福音!

维迪西妥单抗(RC48-ADC)是由荣昌生物开发,靶向多个癌种的ADC。2018年9月,维迪西妥单抗被FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格;2020年11月12日,被FDA授予治疗胃癌的快速审批通道资格;2020年12月28日,针对HER2阳性尿路上皮癌获得CDE的突破性疗法认证。

去年ASCO报道过RC48用于HER2过表达局部晚期或转移性胃或胃食管结合部癌。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物,在二线或以上HER2过表达的胃癌患者中ORR为23.6%,中位PFS为4.1个月,中位OS为7.5个月,并且安全可控。  

04

Margetuximab:HER2-ADC,联合K药再创无化疗新方案!

2020年6月6日,FDA授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格(ODD)。Margetuximab是一款靶向HER2的Fc优化单抗,与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应,但Fc优化技术进行了工程设计,以增强其免疫系统的参与度。

2020年7月9日,Margetuximab联合K药治疗HER2阳性、曾接受过前线化疗与曲妥珠单抗治疗的患者的CP-MGAH22-05研究结果荣登国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)(IF:59.102),其中在整体人群中,ORR为18%, DCR为53%,中位PFS为2.73个月个月,中位OS为12.48个月,其中HER2 IHC3+/PD-L1+的患者整体ORR为60%,DCR为80%;无疑给曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃食管癌患者,二线治疗增加了更多的选择性!不知此联合方案是否有望成为HER2及PD-L1双阳性人群的无化疗方案。 

05

ARX788:HER2-ADC,被FDA授予胃癌孤儿药资格

ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物,目前被FDA授予孤儿药资格,用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。与TDM1相比,ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。

该公司预计在2021年底之前发布ACE-Gastric-01研究的1期数据,并在2021年下半年启动ACE-Gastric-02(一项针对HER2阳性胃癌的全球3期试验)。并且将在2021年下半年启动全球性3期临床试验,检验ARX788作为二线疗法,治疗HER2阳性胃癌的效果。该药除了用于胃癌治疗,在治疗经治的HE2阳性的乳腺癌患者中也是取得不错的疗效,ORR也达到了44.7%

 

参考资料

1.Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): a single-arm, phase 1b–2 trial

 

2.2021ACO-GI

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