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免疫治疗副作用又有新花样:不可小视的动脉粥样硬化,应该怎样预防?

|2022年03月03日| 浏览:9437
免疫治疗如今已成为癌症治疗的一个主要方法,治疗花费越来越低,使用的患者越来越多。而随着使用免疫治疗的患者增多,一些在临床试验中未被发现的免疫治疗副作用也逐渐显现出来,动脉粥样硬化就是其中之一[1]

目前规模最大的一项病例对照分析就显示,相比年龄、既往心血管病史和癌症类型相比配的对照组患者,使用免疫治疗的患者在治疗开始后2年内的粥样硬化斑块体积增长快了3倍以上,心血管事件的发生率从1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年,提高了3.8倍[2]

 

  • ● 免疫治疗为什么会导致动脉粥样硬化?

  • ● 动脉粥样硬化会造成怎样的后果?

  • ● 免疫治疗的患者又该如何预防动脉粥样硬化呢?

1
什么是动脉粥样硬化

动脉粥样硬化可以说是一种“富贵病”。随着人们生活水平的提高,油脂和胆固醇的摄入量也越来越高。过多的胆固醇沉积到动脉血管上,形成粥样硬化斑块,造成动脉粥样硬化。

随着粥样硬化斑块的发展,动脉壁的弹性减退,脆性增加,可能造成血管瘤。同时,斑块向血管内凸起,血小板在斑块处聚集,形成血栓,造成血管阻塞。有的粥样硬化斑块还会在情绪激动、血压升高等情况下破裂,导致斑块内沉积的物质进入血液成为栓子,阻塞其它血管。

据统计,2017年在中国造成死亡人数最多的两种疾病分别是中风和缺血性心脏病。而动脉粥样硬化正是这两种疾病最重要的病因。

粥样硬化斑块的发展过程

2
免疫治疗
为什么会引起动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的病理过程中,除了胆固醇的沉积,人体的免疫系统也扮演了很重要的角色。粥样硬化斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分,会引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞。

在胆固醇沉积较慢时,这些免疫细胞可以吞噬清除粥样硬化斑块中的胆固醇等脂类物质,逆转粥样硬化斑块。但在通常情况下,胆固醇的沉积速度大于清除速度,这些免疫细胞则会在斑块中持续形成炎症,造成血管壁的氧化损伤,反倒促进了斑块的发展。

免疫系统在动脉粥样硬化中的病理作用

也就是说,抑制炎症对动脉粥样硬化有保护作用。而肿瘤的免疫治疗恰恰是要增强炎症,通过免疫反应来清除肿瘤,也就难免促进粥样硬化的发展了。研究显示,在高脂血症的小鼠中,PD-L1的缺陷或PD-1的抑制,都会提高粥样硬化斑块内的炎症水平,让粥样硬化斑块体积增长的更快[4,5]

另一个常用的免疫治疗靶点CTLA-4也不例外。在小鼠模型中,使用CTLA-4抑制剂会增加粥样硬化斑块的大小,而过表达CTLA-4可以减少动脉粥样硬化[6,7]

3
免疫治疗中
如何预防动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面,一是生活方式干预,二是降脂药物

在生活方式方面,动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素,比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施,对癌症患者也有益处。

而药物降脂方面,有些人可能会担心,使用降脂药物会不会影响免疫治疗的效果?特别是肿瘤的免疫治疗中还存在一个“肥胖悖论”——肥胖的人容易患癌,但身体肥胖、血胆固醇水平高的癌症患者免疫治疗效果更好。使用降脂药后,胆固醇水平低了,免疫治疗的效果会不会变差?

这种担心其实是多余的。几项临床研究显示,在免疫治疗过程中使用他汀类药物,不但不会降低免疫治疗的效果,还与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关[8,9]。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关[10]

他汀类药物与接受免疫治疗的患者更长的生存期相关

不过,也有研究显示,免疫治疗中使用他汀类药物与肌肉病变的风险增加有关[11]。免疫治疗患者该如何安全地降脂,或许还需要更多的研究。


参考文献:

[1]. Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(6): 577-593.

[2]. Drobni Z D, AlviR M, Taron J, et al. Association between immune checkpoint inhibitors withcardiovascular events and atherosclerotic plaque[J]. Circulation, 2020,142(24): 2299-2311.

[3]. Zhou M, Wang H,Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and itsprovinces, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of DiseaseStudy 2017[J]. The Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158.

[4]. Gotsman I,Grabie N, Dacosta R, et al. Proatherogenic immune responses are regulated bythe PD-1/PD-L pathway in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2007,117(10): 2974-2982.

[5]. Bu D, Tarrio M,Maganto-Garcia E, et al. Impairment of the programmed cell death-1 pathwayincreases atherosclerotic lesion development and inflammation[J]. Arteriosclerosis,thrombosis, and vascular biology, 2011, 31(5): 1100-1107.

[6]. Ewing M M,Karper J C, Abdul S, et al. T-cell co-stimulation by CD28–CD80/86 and itsnegative regulator CTLA-4 strongly influence accelerated atherosclerosisdevelopment[J]. International journal of cardiology, 2013, 168(3): 1965-1974.

[7]. Matsumoto T,Sasaki N, Yamashita T, et al. Overexpression of cytotoxicT-lymphocyte–associated antigen-4 prevents atherosclerosis in mice[J].Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2016, 36(6): 1141-1151.

[8]. Omori M, OkumaY, Hakozaki T, et al. Statins improve survival in patients previously treatedwith nivolumab for advanced non‑small cell lung cancer: An observationalstudy[J]. Molecular and clinical oncology, 2019, 10(1): 137-143.

[9]. Cantini L, PecciF, Hurkmans D P, et al. High-intensity statins are associated with improvedclinical activity of PD-1 inhibitors in malignant pleural mesothelioma andadvanced non-small cell lung cancer patients[J]. European journal of cancer,2021, 144: 41-48.

[10]. Bird L. Statinsas adjuvants[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(11): 669-669.

[11]. Drobni Z D,Murphy S P, Alvi R M, et al. Association between incidental statin use andskeletal myopathies in patients treated with immune checkpoint inhibitors[J].Immunotherapy advances, 2021, 1(1): ltab014.

 


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