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他汀抗癌实锤来了!降脂亦可抗癌

作者:小D|2020年08月19日| 浏览:730

熟悉癌症的人恐怕没有人没听说过p53基因了。它是与癌症联系最紧密的基因,在所有人类肿瘤中,超过50%都发生了p53突变。[1]

 

遗憾的是,现在我们却对p53突变毫无办法,目前还没有一款针对这个突变的药物获批。

 

但是,功夫不负有心人,科学家终究还是在p53基因的下游找到了对付它的办法。

 

最近,哥伦比亚大学的Carol Prives教授领导的研究团队,找到了一条由p53基因控制的信号通路——甲羟戊酸途径。当p53基因发生突变而功能缺失时,甲羟戊酸途径便会失去控制了,会增加肝癌的发病风险。

 

而科学家还惊喜的发现,目前一款被广泛使用的降脂明星药物——他汀,正是靶向这条甲羟戊酸途径的,并且证实阿托伐他汀治疗癌症确实有效。这项研究成果发表在国际顶级期刊《细胞》上。[2]

 

Carol Prives教授

 

p53基因突变之所以与癌症如此紧密,是因为它的功能实在太重要了。

 

事实上,p53基因是人体的守护神,它具有引发细胞周期阻滞、DNA修复、细胞凋亡等过程的功能,这些过程是防止癌症发生的重要手段。[3]

 

此外,p53基因在衰老、血管生成、自噬、代谢调控中发挥着重要作用,这些过程也与癌症有关。[3]

 

p53基因所参与的生物过程

 

而一旦这个守护神出了意外(突变),出现了功能缺失,那问题就大了。

 

因为是功能缺失突变,现在还没有很好的办法来弥补其缺位。

 

既然针对p53突变本身不好下手,科学家就将目光转向了p53基因所控制的下游。

 

2012年,Carol Prives教授团队发表在Cell上的一项研究指出,在p53突变的乳腺癌细胞中,很多与甲羟戊酸途径相关基因表达被上调了。[4]

 

2016年,Nature Reviews Cancer上的一篇综述详细总结了甲羟戊酸途径与肿瘤的关系,并指出激活这条通路可能可以促进肿瘤的发生。[5]

 

而这条代谢途径的主要产物就是甾醇类物质,如大家熟悉的胆固醇,以及非甾醇类异戊二烯。

 

高胆固醇是引起高血脂的主要原因之一,会引发诸多心血管疾病。[6]

 

胆固醇的危害

 

他汀是一种非常有效的降脂药,它能抑制HMG辅酶A还原酶,能有效降低胆固醇的含量,减少心血管疾病的患病风险。

 

而HMG辅酶A还原酶正是甲羟戊酸途径的限速酶,也就是说他汀是靶向甲羟戊酸途径的!

 

而且,一直有报道指出,服用他汀药物与多种癌症死亡风险降低相关,包括前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌。[2]

 

这些证据显示他汀可能确实有治疗癌症的效果,并且还与p53突变有关。但是若不能在机理上给予证明,那一切假设都是建立在沙滩之上。

 

 

p53突变与他汀的交汇点似乎在甲羟戊酸途径上。

 

Carol Prives教授团队继续探索了p53基因与甲羟戊酸途径及肿瘤的关系。

 

她的团队先在细胞和小鼠体内证明 p53基因确实能抑制甲羟戊酸途径。检索肿瘤数据库中也发现, p53功能缺失突变的肿瘤细胞中,甲羟戊酸途径更加活跃。

 

在肝脏中,由甲羟戊酸途径生产的胆固醇占到了人类全身胆固醇的80%,而p53突变在肝细胞癌中非常普遍。

 

这可能暗示着p53突变与甲羟戊酸途径及肝细胞癌有密切的关系。

 

于是,他们构建了一个小鼠肝癌模型,证实p53确实能在早期抑制肝癌的发生,而在这个抑癌程序启动的过程中,甲羟戊酸途径受到p53的严格控制。

 

当p53失去功能时,肝癌被迅速诱发,而甲羟戊酸途径也被明显上调。

 

有意思的是,在p53突变的小鼠体内,用其它方式抑制甲羟戊酸途径,肝癌的发生便不再发生了。并且,用阿托伐他汀治疗小鼠,同样也能明显限制肿瘤的生长!

 

阿托伐他汀能有效治疗肝癌

 

这说明p53突变引起的肝癌是甲羟戊酸途径介导的,而甲羟戊酸途径的去抑制对肝癌的发生来说是必需的。

 

那p53是如何抑制甲羟戊酸途径的呢?

 

研究人员通过qChip的技术,鉴定到一个叫SREBF-2的蛋白会受p53基因的影响。

 

这个SREBF-2蛋白是甲羟戊酸途径的主要调节子,平时并不具有转录活性。只有当SREBF-2蛋白感应到信号,变成一个成熟的蛋白时,才具有活性,会启动甲羟戊酸途径。

 

p53基因影响SREBF-2蛋白的方式就是阻止它变成熟。但是,科学家又发现P53蛋白与 SREBF-2并不能直接作用,需要假“他人”之手。

 

这个“他人”就是胆固醇转运蛋白ABCA1。p53基因会激活ABCA1基因的表达,而ABCA1蛋白便能阻止SREBP-2蛋白变成熟,进而抑制甲羟戊酸途径了。

 

他们在癌症数据库中查询也发现,在p53突变的肝细胞癌中,ABCA1基因的表达水平低于正常水平。这说明ABCA1基因很可能也是一个重要的抑癌基因。

 

当敲除小鼠的ABCA1基因后,成熟的SREBF-2蛋白更多了,肿瘤的发生也更加迅速了。这证实了ABCA1基因的抑癌功能是确实是通过抑制SREBF-2蛋白来发挥的。

 

p53调控甲羟戊酸途径的机制

 

此外,在肿瘤数据库还发现,在结肠腺癌和乳腺癌中,ABCA1基因的表达也是下调的。这表明这条肿瘤抑制机制可能是普遍存在的。

 

这个研究证实,p53基因能通过控制甲羟戊酸途径来抑制癌症的发生。在p53基因功能缺失的肿瘤中,抑制甲羟戊酸途径的可以达到抗癌的效果。

 

这为科学家开发专门针对甲羟戊酸途径的抗肿瘤药物提供了指导,考虑到p53突变的普遍性,这个策略的前景可能非常广阔。

 

而普遍使用的他汀类药物正是作用于这条途径,这为他汀抗癌的作用做出了强有力的证明。

 

作者指出,p53突变可能可以作为使用他汀类药物的生物标志,用于其他癌症的治疗。

 

让我们期待后面的研究。

 

参考资料:

[1] Parrales, A., & Iwakuma, T. (2015). Targeting Oncogenic Mutant p53 for Cancer Therapy.. Frontiers in Oncology,, 288-288.

[2] Sung-Hwan Moon., et al (2018). p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression. Cell doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.011

[3]Joerger, A. C., & Fersht, A. R. (2016). The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annual Review of Biochemistry, 85(1), 375-404.

[4]Freedpastor, W. A., Mizuno, H., Zhao, X., Langerod, A., Moon, S. H., Rodriguezbarrueco, R., … & Prives, C. (2012). Mutant p53 Disrupts Mammary Tissue Architecture via the Mevalonate Pathway. Cell, 148(1), 244-258.

[5]Mullen, P.J., Yu, R., Longo, J., Archer, M.C., and Penn, L.Z. (2016). The interplay between cell signalling and the mevalonate pathway in cancer. Nat. Rev. Cancer 16, 718–731

[6]Shuyuan Guo., et al. (2019). Endogenous cholesterol ester hydroperoxides modulate cholesterol levels and inhibit cholesterol uptake in hepatocytes and macrophages. Redox Biology, doi.org/10.1016/j.redox.2018.101069

 

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