免疫治疗副作用

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性，有时候就像开盲盒： ●有的患者对抗癌治疗特别敏感，一经治疗癌细胞立刻全面消失； ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾，不仅生长、转移的极快，而且可能对各种治疗都不敏感，顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂，不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人，天生就是抗癌治疗的“赢家”，即便已经是晚期癌症，经过简单的治疗认可彻底治愈（临床治愈）。 他们可能有这些特征： 1 对治疗特别敏感（PD-1一针就神效）； 2 疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）； 3 对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，效果都很好）； 4 长期生存（超过5年，甚至超过10年）； ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存？除了运气以外，可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征，我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日，墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队，通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者（特别是60名确诊后生存超过10年的患者）的原发肿瘤进行多组学分析，发现他们都存在的共同特征包括： ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高（BRCA1，BRCA2，RAD51C，ATM，PTEN，CDK12等），为77%左右，显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB（肿瘤突变负荷）较高，总体生存期中位数为11.9年，同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来，基因突变越多（同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”，从而被人体免疫发现目标），或是患者体内的免疫状态越好，都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外，在过往的临床中，“超级幸运儿”们可能还有这些特征： 惰性癌症，不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”，那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移，成为晚期患者；有的患者癌细胞“埋头苦干”，体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然，也有的患者癌细胞选择“躺平”，就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上，我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判（肿瘤体量增大一倍所需的时间）。 对大多数恶性肿瘤而言，倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言，则往往长得较慢，倍增时间可以超过400天，甚至达到1000天。 那么，怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢？临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断：Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标，在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示，范围在0%~100%之间。 在很多情况下，较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响，ki67越高，说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例，ki67在30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤，30%~80%之间，是侵袭性的淋巴瘤，高于80%是高侵袭性的淋巴瘤，其他癌症类型也大多如此。 当然，Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况，患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因，很重要！ 靶向治疗，可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同，患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗，最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者，则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中，约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物）、二代EGFR靶向药物（阿法替尼等）以及三代EGFR靶向药物（奥希替尼等）。 通过EGFR靶向药物的不断迭代，EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年，部分患者甚至可以实现5年的长期生存（临床治愈）。 而另一部分更幸运的肺癌患者（约5%）则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上，我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”，拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中，医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中，一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整8年！ 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者，其中一半至少可以生存超过8年，实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底，世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文，让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，他们的中位总生存期只有9.6个月，这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月，天壤之别。 […]

免疫治疗如今已成为癌症治疗的一个主要方法，治疗花费越来越低，使用的患者越来越多。而随着使用免疫治疗的患者增多，一些在临床试验中未被发现的免疫治疗副作用也逐渐显现出来，动脉粥样硬化就是其中之一[1]。 目前规模最大的一项病例对照分析就显示，相比年龄、既往心血管病史和癌症类型相比配的对照组患者，使用免疫治疗的患者在治疗开始后2年内的粥样硬化斑块体积增长快了3倍以上，心血管事件的发生率从1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年，提高了3.8倍[2]。   ● 免疫治疗为什么会导致动脉粥样硬化？ ● 动脉粥样硬化会造成怎样的后果？ ● 免疫治疗的患者又该如何预防动脉粥样硬化呢？ 1 什么是动脉粥样硬化 动脉粥样硬化可以说是一种“富贵病”。随着人们生活水平的提高，油脂和胆固醇的摄入量也越来越高。过多的胆固醇沉积到动脉血管上，形成粥样硬化斑块，造成动脉粥样硬化。 随着粥样硬化斑块的发展，动脉壁的弹性减退，脆性增加，可能造成血管瘤。同时，斑块向血管内凸起，血小板在斑块处聚集，形成血栓，造成血管阻塞。有的粥样硬化斑块还会在情绪激动、血压升高等情况下破裂，导致斑块内沉积的物质进入血液成为栓子，阻塞其它血管。 据统计，2017年在中国造成死亡人数最多的两种疾病分别是中风和缺血性心脏病。而动脉粥样硬化正是这两种疾病最重要的病因。 粥样硬化斑块的发展过程 2 免疫治疗 为什么会引起动脉粥样硬化 在动脉粥样硬化的病理过程中，除了胆固醇的沉积，人体的免疫系统也扮演了很重要的角色。粥样硬化斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分，会引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞。 在胆固醇沉积较慢时，这些免疫细胞可以吞噬清除粥样硬化斑块中的胆固醇等脂类物质，逆转粥样硬化斑块。但在通常情况下，胆固醇的沉积速度大于清除速度，这些免疫细胞则会在斑块中持续形成炎症，造成血管壁的氧化损伤，反倒促进了斑块的发展。 免疫系统在动脉粥样硬化中的病理作用 也就是说，抑制炎症对动脉粥样硬化有保护作用。而肿瘤的免疫治疗恰恰是要增强炎症，通过免疫反应来清除肿瘤，也就难免促进粥样硬化的发展了。研究显示，在高脂血症的小鼠中，PD-L1的缺陷或PD-1的抑制，都会提高粥样硬化斑块内的炎症水平，让粥样硬化斑块体积增长的更快[4,5]。 另一个常用的免疫治疗靶点CTLA-4也不例外。在小鼠模型中，使用CTLA-4抑制剂会增加粥样硬化斑块的大小，而过表达CTLA-4可以减少动脉粥样硬化[6,7]。 3 免疫治疗中 如何预防动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面，一是生活方式干预，二是降脂药物。 在生活方式方面，动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素，比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施，对癌症患者也有益处。 而药物降脂方面，有些人可能会担心，使用降脂药物会不会影响免疫治疗的效果？特别是肿瘤的免疫治疗中还存在一个“肥胖悖论”——肥胖的人容易患癌，但身体肥胖、血胆固醇水平高的癌症患者免疫治疗效果更好。使用降脂药后，胆固醇水平低了，免疫治疗的效果会不会变差？ 这种担心其实是多余的。几项临床研究显示，在免疫治疗过程中使用他汀类药物，不但不会降低免疫治疗的效果，还与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关[8,9]。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关[10]。 他汀类药物与接受免疫治疗的患者更长的生存期相关 不过，也有研究显示，免疫治疗中使用他汀类药物与肌肉病变的风险增加有关[11]。免疫治疗患者该如何安全地降脂，或许还需要更多的研究。 参考文献： [1]. Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the […]

随着以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的广泛应用，它们的不良反应也越来越清楚和明确，作为患者和家属，我们一方面要了解如何配合医生治疗这些副作用，在生活和饮食上也要get一些小窍门，努力将免疫治疗的副作用影响降到最低，平稳度过治疗期。 今天就从生活方式和饮食两个方面，为大家提供一些好用、有用的小知识！ 1 先来了解下都有哪些常见不良反应 以下常见毒性，发生时间和发生几率各不相同，每位患者都存在个体差异，并不是都会发生。但大家可以了解症状，及时发现。 值得一提的是，与国内已上市的其他PD-1单抗相比，新型PD-1单抗——派安普利单抗呈现出良好的安全性，相关不良反应发生率更低。 派安普利单抗是目前国内已上市产品中唯一采用lgG1亚型的PD-1单抗，通过对Fc段进行改造，去除了Fc效应，能够减少T细胞的损耗，并且减少了IL-6和IL-8等炎性细胞因子的释放，增强疗效的同时减少了免疫相关不良反应 （irAE）的发生，3级及以上不良反应发生率相对较低，治疗发生的免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎等不良反应发生率更低[5]。 2 常见不良反应的生活护理 当患者出现一种或多种副作用时，除了遵医嘱，进行或不进行药物干预外，也要配合调整生活方式，以减轻副作用的影响，早日恢复治疗状态。 3 免疫治疗期间的饮食护理 每当问医生饮食有何注意事项时，【营养均衡】这个词一定会被反复提到，这里的均衡，可以表现在我们摄入食物的选择上。 例如，根据患者肠胃状态，保持蔬菜、水果顿顿都有，新鲜蔬果富含矿物质和维生素的食物[4]，但需要注意蔬菜需要加热烹调，一方面杀死蔬菜中的细菌，另外，也要避免长时间炖煮，减少维生素的损失。 适当多摄入富含蛋白质及抗氧化的食物，中国抗癌协会及ESPEN（欧洲临床营养和代谢学会）制定的《肿瘤患者营养指南》建议，肿瘤患者在抗肿瘤治疗期间应保证足够的能量、蛋白质及抗氧化营养素的供给，以维持足够的肌肉储备、减少放化疗副作用，富含优质蛋白质的食物包括鱼、家禽、瘦红肉、蛋类、奶类、坚果、大豆及其加工制品，尽量少食用加工肉。抗氧化食物则一般指深颜色的蔬菜及水果、全谷类食物等，根据患者肠胃情况，鼓励患者多进食[3]。 抗癌，往往要求的是一个家庭的齐心努力，患者在前线接受治疗，家属在后方负责后勤，双方配合才能将抗癌这场战役打得更漂亮，希望本篇文章能给大家提供帮助！ 参考文献： [1]. 免疫检查点抑制剂相关毒性管理和临床应用指南，2021版 [2]. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapyagainst epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi:10.1126/science.aan3706 [3]. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 恶性肿瘤患者膳食指导2018 [4]. 中国肿瘤患者膳食营养白皮书，2020-2021 [5]. 派安普利单抗产品说明书.  

从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1?   答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效   乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗   在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？   答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高   存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？   影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？   答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。  

免疫治疗凭借效果好、副作用少的优势，在肿瘤治疗中风靡一时，使用是越来越广。但免疫治疗副作用少，并不代表完全没有副作用，有些还挺严重的。而还有些免疫治疗的副作用则略显奇葩，甚至还有些副作用出现了是好事。 1 免疫治疗副作用有哪些？ 免疫治疗是给免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这也增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用[1-3]： ○ 胰岛被免疫攻击时，患者胰岛素分泌减少，可以导致患者患上1型糖尿病； ○ 甲状腺被攻击时，患者可能出现甲状腺炎和甲减，甚至导致患者休克； ○ 肾上腺或垂体被攻击时，可能导致患者肾上腺皮质功能不全，造成患者乏力、精神萎靡，甚至昏迷； ○ 肺被攻击时，可以出现间质性肺炎； ○ 消化道被攻击时，可以出现假性肠梗阻； ○ 眼睛被攻击时，可以出现葡萄膜炎和干眼症； ○ 心脏被攻击时，可能出现心肌炎； ○ 皮肤被攻击时，可以出现皮炎和白癜风。 不同于上面这些颇为棘手的不良反应，另外一些免疫治疗的副作用却十分奇葩。 2017年的JAMA Dermatology上，巴塞罗那大学的Carlos Ferrándiz等人就报道了14位肺癌患者在接受免疫治疗之后，头发变黑，“返老还童”[4]。 而两年后，美国的LilangiS Ediriwickrema教授又报道了一例患者，在免疫治疗后眉毛和睫毛变白[5]。还有的患者，在接受免疫治疗后出现了脱发的现象[6]。 除了毛发，免疫治疗似乎还对吸人血的蚊子产生了影响。Twitter上一位癌症患者表示，他在接受免疫治疗之后，对蚊子失去了吸引力，变成了“蚊不叮”。 2 免疫治疗出现不良反应是好事？ 药物的不良反应，一般来说是治疗的大敌。但对于免疫治疗，出现免疫相关不良反应却可能意味着免疫系统被药物充分激活，能更好的攻击癌细胞，获得更好的疗效。 美国的V. Ellen Maher教授曾牵头对7项免疫治疗的大型临床试验进行了荟萃分析[7]，在总共1747名接受免疫治疗的尿路上皮癌患者中： ● 免疫治疗起效的患者有64%都发生了不良反应，28%出现了免疫性炎症，11%需要局部使用激素治疗； ● 免疫治疗无效的患者只有34%发生了不良反应，12%出现了免疫性炎症，2%需要局部使用激素治疗。 总的来说，出现不良反应的患者，长期生存率在40%~45%，而没出现不良反应的患者，长期生存率只有20%。而且，使用激素治疗不良反应不会影响治疗效果。 出现不良反应的患者长期生存率40%~45%，没出现的只有20% 3 提示预后良好的不良反应 不同癌种可能不同 为了更好的分析免疫治疗不良反应与治疗效果的关系，哈佛大学的Meghan Sise团队进行了一项更大规模的研究[8]，纳入了6596名接受免疫治疗的多种癌症患者，对免疫治疗中最常见的一种不良反应——甲状腺炎，与患者预后的关系进行了分析。 这些患者平均年龄64岁，中位随访9.6个月，1155人（17%）出现了甲状腺炎，出现甲状腺炎的中位时间是开始免疫治疗后3.1个月。 数据显示，在排除掉开始免疫治疗后6个月内死亡的患者，和6个月后才出现甲状腺炎的患者后，出现甲状腺炎与患者死亡风险降低24%相关。 在不同癌种中，甲状腺炎与肺癌患者的生存期的关系最强。出现甲状腺炎的肺癌患者，死亡风险比没出现甲状腺炎的患者低了44%。研究人员认为，这可能是因为甲状腺和肺上皮具有相同的组织学起源。而在乳腺癌、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤中，甲状腺炎和生存期的关系很弱。 肺癌中，出现甲状腺炎的患者生存期显著长于没出现的患者，而黑色素瘤中两者相近 从这一结果来看，可能在别的癌种的免疫治疗中，会是另外一些部位的不良反应最能预测治疗效果，可能也是与肿瘤组织学起源一致的部位。 参考文献： [1]. Cukier P,Santini F C, […]

随着越来越多的PD-1抗体在国内上市，且逐步进入医保，免疫检查点抑制剂的使用会越来越广泛。在关注PD-1抗体、PD-L1抗体给病友们带来临床获益的同时，不良反应的预警和处理，同样重要——毕竟，有10-15%的病友会遭遇较为严重（3-5级）的不良反应，其中少数不良反应，发生率很低，但致命性很强，比如免疫性心肌炎等。 给大家分享一个直观的数据：2020年2月，纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验，一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现： PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%，其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高，高达3.1%；恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低，为0.2%。 PD-1联合化疗，导致的致死性不良反应发生率明显更高（这个很容易理解），为7.0%；而PD-1单药，致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。 另一项规模更大的荟萃分析，纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据：致死性不良反应发生率为0.43%，最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。 所以，PD-1抗体单药使用，致死性不良反应在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有没有可以预防这些严重不良反应的办法？ 一个最简单的思路，就是把治疗免疫性炎症的药物（激素和免疫抑制剂），连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用，提前预防。这也是非常自然的思路，也有一定的类似的先例：化疗打了以后很多病人会出现白细胞低，白细胞太低会导致感染风险大增，一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规，一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低，就要打升白针——除此之外，也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时，不等白细胞降低，就预防性打长效升白针，提前把白细胞升的很高，留下足够的俯冲余地。 不过，激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣，因此一直以来对上述思路，大多数医学家都持有保留态度。那么，有没有一些特殊的免疫抑制剂，既不影响免疫治疗的疗效，又可以提前预防免疫不良反应呢？近期，一项小规模研究给大家带来了曙光。 这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂，这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗（6位病人）或赛妥珠单抗（8位病人），用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 结果显示： 加上TNF-α抑制剂后，双免疫治疗的不良反应明显下降，14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性；其中接受了英夫利昔单抗预防的病人，严重不良反应的发生率更低。 不过，疗效方面，似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点：8个病人，7个疗效可评价，4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况：用药1周、用药12周和用药36周，分别拍摄了影像学片子，肺部和肝脏的转移灶，均逐步缩小，直至几乎消失。 寻找一些简单的参数，可以预测免疫不良反应的发生风险（年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等）；对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友，接受免疫治疗的同时，可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。 参考文献： [1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138. [2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer. [3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients […]