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17大癌种一网打尽 广谱抗癌药拉罗替尼国内上市

|2022年04月14日| 浏览:1401

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。刚刚(4月13日),中国国家药监局(NMPA)官网公示,拜耳(Bayer)公司提交的larotrectinib(硫酸拉罗替尼胶囊)的上市申请已获得批准,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。今天我们就来聊一聊不限癌种的拉罗替尼。

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NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念

NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。  

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NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,2018年11月26日,FDA批准拉罗替尼上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种,只看突变的广谱抗癌靶向药,并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效;也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。

横扫17大癌种 入脑效果强悍

2018 年 2 月 22 日,NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究:I 期成人,I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人,一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示:客观缓解率(ORR) 为 75%(独立评审)和 80%(医生评审)。总体安全性良好,大多为 1-2 级不良事件。

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2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据:拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%!其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种,均有效!在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

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Meta分析显示,无论患者是否合并脑转移,均具有很好的疗效,合并脑转移患者ORR也高达75%,具有很好的颅内活性。

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NTRK抑制剂 肿瘤治疗下一波热潮

除了拉罗替尼,还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效:

1.恩曲替尼

2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。

2.Selitrectinib(Loxo-195)

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。

3.Repotrectinib(TPX-0005)

Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药,靶点包括ROS1、NTRK和ALK,于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。

2019年,研究者在ASCO上发表了Repotrectinib(洛普替尼)对比其他ROS1-TKI治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中,Repotrectinib的ORR达到了82%,对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR:克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%,Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案,Repotrectinib的ORR也达到了39%。

4.其他NTRK抑制剂

除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外,目前的多靶药物中也含有NTRK靶点,可以作为潜在的治疗用药。 

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