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PD-1并非“万能钥匙”:这三个特点,你值得了解一下

|2017年07月11日| 浏览:1.16万

导读INTRO

PD-1抗体的三个怪脾气:假进展、爆发性进展、耐药后继续使用还可能有效,你知道吗?


这年头,谁还没点脾气。人是这样,药也一样。

从2014年上市,PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据,FDA在两年多的时间里,先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症,包括恶黑和非小细胞肺癌等,有效率在20%-40%之间。神奇的是,PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤,被称为“总统药”,卡特多次为它代言。

不过,PD-1抗体也有自己的“脾气”,经常让临床医生和患者摸不着头脑。今天,菠菜给大家总结一下PD-1抗体的三个让人匪夷所思却又无可奈何的临床特征。

 

假进展

假进展,顾名思义,并不是真正的进展,实际还是有效的,指的是有些患者使用PD-1抗体之后,出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象,如下图所示:

可能很多患者有点懵,为啥PD-1有效了,肿瘤还会增大呢?这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。

传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞,像毒药一样毒死它们;PD-1抗体不一样,PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞,它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说,打了PD-1抗体之后,免疫系统被激活,一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集,聚集免疫细胞太多,肿瘤看起来就会增大:这只是假进展的一种解释,或许还有其它的可能,科学家和临床医生们也在研究。

对于医生和患者来说,更重要的是如何判断假进展。一般来说,发生假进展的患者,用药之后虽然肿瘤变大了,但是患者的状态并不会变差;另外,如果怀疑假进展,可以考虑对肿瘤部位进行穿刺,检测肿瘤组织的淋巴细胞数量(比如CD8阳性细胞数据),如果淋巴细胞明显比用药前多,可能是发生假进展的一种指证。

不过,我们也要再次严肃提醒一下:临床上假进展的概率并不高,大部分患者用药之后如果肿瘤变大,很可能是真进展。

更多关于假进展的资料,请参考:好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效

 

爆发性进展

爆发性进展是最近半年才发现的现象,跟假进展不一样,爆发性进展可是真进展,听起来就有些恐怖,肿瘤爆发式地长大。

难不成打了PD-1抗体,肿瘤还会长得更快?不得说,这确实是一个悲伤的事实,不过好在发生爆发进展的比例很低,只有4%不到,而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以,有时候基因检测还是挺有用的。

下面是两个发生爆发性进展的例子:患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍;患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。(什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!EGFR耐药后选择PD-1?有效率低,还会爆发进展!

患者1:73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增,先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕尼和乐伐替尼的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体阿特珠单抗进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。

 

患者2:50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体派姆单抗,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。

耐药后再用还能有效

这也是最近的新发现,更让大家找不着北,PD-1抗体这药真有个性,耐药了继续用还可能有效!一些临床数据提示:PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用,有些患者依然有效,肿瘤控制率甚至高达56%!

下面是168位PD-L1抗体Atezolizumab(就是T药)治疗无效或者耐药的患者,在肿瘤进展之后,继续使用Atezolizumab治疗的数据:肿瘤控制率高达56%,中位生存期12.3个月,18个月生存率37%。也就是说:PD-L1抗体耐药之后,继续用药,56%的患者肿瘤没有进展,真神奇!

下面是153位Opdivo耐药或者无效的晚期肾癌患者继续用药的临床数据:有31位患者的肿瘤明显缩小,有效率13%;51位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率高达53.6%。

关于上面两个临床数据的详细解读,请参考这里:突破传统!PD-1耐药之后继续使用,肿瘤控制率56%!

看了PD-1抗体药物的这三个任性的特点,估计不少患者和医生朋友都会很懵:一会假进展,一会爆发性进展,一会耐药之后还能继续用,看起来完全无章可循。毕竟,PD-1抗体还是一个新药,尤其是对于国内的患者和医生。不过,随着越来越多的临床数据的披露,大家对它的认识也会越来越深。


参考文献:
[1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.
[2] Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7.
[3] Wade M, Li YC, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013;13:83-96
[4] Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, and Jedd D. Wolchok. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 33. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358
[5] Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 34. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0391
[6] David Gandara. Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ASCO 2017
[7] Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017.

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