PD-1话题

首页 - PD-1话题 - PD-1并非“万能钥匙”:这些临床实验都失败了!

PD-1并非“万能钥匙”:这些临床实验都失败了!

LensNews

 

这几年,关于“抗癌神药”PD-1抗体的报道特别多,几乎都是好消息:

临床试验由于效果太好而被叫停,别做了,PD-1就是好;
一次获批十几种肿瘤适应症,美国FDA几十年来第一次这么干;
PD-L1强阳性的肺癌患者,可一线使用PD-1抗体,比化疗好

好像,只要和PD-1有关系,任何临床试验都是成功的;只要患者用了PD-1,肿瘤就一定能治好一样。

其实,并不是。PD-1确实是肿瘤治疗史上的重大突变,给无数的肿瘤患者带来了希望,但它并不是神药,也会有不适合的肿瘤类型和失败的临床试验。

之前,我们总结过不适合用PD-1抗体的肿瘤类型:什么?这些肿瘤不能用PD-1抗体治疗

今天,我们就来盘点一下,这些年,PD-1抗体失败的临床试验。

 

PD-1抗体Keytruda

作为最早获批上市的PD-1抗体之一,Keytruda已经被FDA批准用于恶黑、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、膀胱癌等肿瘤,就是大家常说的K药。

在所有PD-1抗体中,Keytruda的光环最闪耀:

第一个获批肺癌一线治疗的免疫治疗药物,包括单药和联合化疗,其他PD-1/PD-L1药物的尝试貌似都失败了;

第一个根据分子标志物(MSI),一次获批十几种肿瘤的抗体药物;

治好美国前总统卡特的总统药。

但是,它也不是百战百胜,也有失败的临床。

 

Keytruda单药用于晚期头颈鳞癌的三期临床

2017年7月24号,默沙东公布了一个悲伤的消息:Keytruda针对晚期头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了,跟标准治疗相比,肿瘤患者使用Keytruda的总生存期没有达到预先设定的优势。

这个临床试验招募了495位晚期头颈癌患者,按照1:1的比例随机接受Keytruda治疗或者标准治疗(甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗),目的是看患者使用Keytruda是不是活的更长。经过长期跟踪随访,Keytruda的总生存期并没有达到之前预想的优势。

可能很多患者有点懵了: Keytruda不是已经获批了头颈鳞癌的适应症吗?为什么还要做临床试验呢?这个临床试验失败了,是不是说明Keytruda对头颈鳞癌效果不好啊?

确实,2016年8月5号,基于一个代号为Keynote-012的临床试验数据,FDA加速批准了Keytruda用于晚期头颈鳞癌的二线治疗,有效率16%。注意,这是加速批准,并不是完全批准,意思就是说:根据一些早期的临床试验数据,FDA觉得Keytruda这个药物不错,可以先让你上市,给头颈癌患者先用上,后面你需要补充更多的临床数据,到时候再正式批准。

所以,这个失败的Keynote-040就是默沙东为了向FDA证明keytruda确实比化疗好的临床试验,结果很尴尬,没成功。据了解,到目前为止,FDA并没有撤销头颈鳞癌的适应症,或许Keytruda还有其它的临床数据还在补充,我们只能继续等待,所以并不能说明Keytruda对头颈癌效果不好。

 

Keytruda联合疗法用于骨髓瘤的三期临床

2017年6月1日,默沙东宣布:Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者,原因是:根据目前已经有的临床数据,Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了,使用联合疗法的患者死的更多,看不到任何Keytruda对患者的获益,所以干脆FDA叫停了。

对于FDA的这个决定,默沙东的高层表示:我们一直把入组患者的安全放在首位,非常感谢这些参与临床实验的研究人员和患者的付出;目前,Keytruda已经开展了针对30多种肿瘤的临床试验,我们希望给更多的患者带来康复的希望。

其实,骨髓瘤好像对PD-1/PD-L1抗体药物不敏感,失败了也好,不需要继续劳民伤财做尝试了。

 

PD-1抗体Opdivo

Opdivo也是最早获得批准上市的PD-1抗体之一,大家都亲切的称之为O药,目前已经被批准用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈鳞癌和霍奇金淋巴瘤等肿瘤。

跟Keytruda一样,Opdivo也有失败的临床试验,还是人数众多的肺癌适应症。

2017年6月28号,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据:对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说,一线使用Opdivo并不比化疗好!

临床设计:共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者,必须是PD-L1阳性(大于5%,检测试剂盒DAKO 28-8),患者分成两组:一组接受Opdivo,3mg/kg,2周一次;一组接受化疗,化疗方案随意,看医生的心情。

临床结果:使用Opdivo的患者的有效率是26%,中位无进展生存期(PFS)是4.2个月,中位生存期是14.4个月;使用化疗的患者分别为33%,5.9个月和13.2个月。所以,很明显,Opdivo并没有任何的优势!PFS的具体数据如下:

也就是说,在PD-L1大于5%的患者中,使用Opdivo不比化疗好。当然,这个临床试验失败有很多的原因(权威发布:PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌,失败了!)。

 

PD-L1抗体Tecentriq

作为全球第一个获批上市的PD-L1抗体,罗氏的Tecentriq已经被FDA批准用于膀胱癌的一线和二线治疗以及非小细胞肺癌的二线治疗,国内患者称之为T药,用的不是很多。

跟PD-1抗体一样,Tecentriq的一个重要的三期临床也失败了。

2017年5月10号,罗氏宣布:PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点,跟化疗相比,患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。

IMvigor211是一个大型的三期临床试验,一共招募了931位化疗失败的晚期膀胱癌患者,随机接受Tecentriq单药或者化疗药物,经过随访,研究人员发现患者使用Tecentriq并不能明显的改善患者的生存期,临床试验失败。不过,罗氏的高管依然依然信心满满,表示:虽然这个临床试验失败了,但我们相信Tecentriq对膀胱癌患者是有益的,还在积极和相关机构沟通数据。

IMvigor211这个三期临床试验对Tecentriq非常重要。基于IMvigor210的二期临床数据,FDA加速批准了Tecentriq上市;为了获得完全批准,罗氏需要在三期临床试验中证明Tecentriq确实可以延长患者的生存期,这也是IMvigor211临床实验的目的,结果,它却失败了。

到目前为止,我们还不知道IMvigor211的失败,会不会让FDA撤回Tecentriq的上市批准。

 

PD-L1抗体Imfinzi

Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物,也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者,有效率大概在17%。

就在上周,阿斯利康悲伤的宣布:我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了,跟化疗相比,患者使用我们的联合治疗方案,中位无进展生存期(PFS)没有达到预先设定的终点;不过我们并没有放弃,或许,联合用药组的患者的总生存期会延长,具体的数据得到2018年才知道,大家等等吧。

这个临床试验代号为MYSTIC,招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者,PD-L1表达高于25%(SP263试剂盒),分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗,目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药,是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势,结果,并没有,具体的临床数据还没有公布。

 

咚咚点评

目前,全球已经有5个PD-1/PD-L1抗体药物上市,几乎每个PD-1/PD-L1抗体都同时开展了针对十几种甚至几十种肿瘤的临床试验。

有些临床试验失败了很正常,可能是这些肿瘤并不适合PD-1抗体治疗(比如多发性骨髓瘤,临床试验就没成功过)。

也可能是临床设计或者未知的原因:比如Keytruda针对头颈鳞癌的三期临床试验失败了,针对肺癌一线治疗的临床成功了;Opdivo针对头颈鳞癌的三期临床试验成功了,针对肺癌一线治疗的临床却失败了。

这里面的具体原因到现在还没有人说的清楚,毕竟,PD-1/PD-L1抗体药物是一个新生事物,上市才三年,全世界的科学家和医生都在研究它们,在总结这些失败的经验和教训之后,设计更加科学合理的临床试验,才会让更加精准的肿瘤患者受益。 

 

参考资料:
[1]http://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-provides-update-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-m
[2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-places-clinical-hold-on-3-pembrolizumab-myeloma-trials
[3]Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.
[4]http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-05-10.htm
[5]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-reports-initial-results-from-the-ongoing-mystic-trial-in-stage-iv-lung-cancer-27072017.html

添加咚咚客服助手小橙(微信号:dongdongkfxc,注明咚咚官网会员),获取更多PD-1资料、临床信息、药物渠道、线下活动及抗癌最新资讯 。下载咚咚肿瘤科app,还可与全国十强肿瘤医院医生实时交流咨询。

(0)
Loading收藏(0)

本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

LensNews