头颈部鳞癌

今年9月13日结束的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布了KEYNOTE-048随访69.2（61.2-81.6）个月的总生存期（OS）数据, 结果显示PD-1抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称 K药）单药一线治疗PD-L1 CPS ≥ 20、PD-L1 CPS ≥ 1，以及意向治疗（ITT）的复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC)人群的5年OS率分别为19.9%， 15.4%和14.4%，优于靶向联合化疗方案的7.4%， 5.5%和6.5%[1]。 KEYNOTE-48：K药单药一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果 而K药联合化疗一线治疗不同r/m HNSCC人群的5年OS率也分别达到23.9%（对照组6.4%）， 18.2%（对照组4.3%）和16.0%（对照组5.2%）[1]。 KEYNOTE-48：K药联合化疗一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果 K药单药和K药联合化疗组3-5级治疗相关的不良反应分别17.0%和71.7%，EXTREME方案为69.3%[1]。 KEYNOTE-48：K药单药和联合化疗一线治疗r/m HNSCC的治疗相关不良反应 KEYNOTE-048研究首次于2018年的ESMO大会上公布了中期分析结果， 并于2019年ASCO公布了最终分析结果。 结果显示，在ITT，PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 的r/m HNSCC人群中， K药联合化疗相较于EXTREME方案，可带来显著的OS改善和死亡风险降低，而且，K药单药在PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1人群中的OS也完胜靶向联合化疗方案，在ITT人群中显示非劣效[2]。 基于KEYNOTE-048研究结果，2020年12月，K药在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS评分≥ 20）的不可切除的r/m HNSCC。 K药单药以及联合化疗一线治疗r/m HNSCC的五年生存率数据是否意味着部分患者可获得临床治愈？对于进一步提升免疫治疗的长期生存获益，扩大获益人群有何意义？ 医学界肿瘤频道近日采访了同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授，并就这些话题进行了深入沟通。 Q 医学界：一线治疗晚期头颈癌的5年 OS率的III期临床研究，如何看待这个数据结果？对临床实践有何意义？ 郭晔教授：自从2018年ESMO首次公布KEYNOTE-048数据结果，每年的ACSO或者ESMO会议都会公布OS随访结果，包括根据PD-L1 CPS分类的亚组分析数据。今年ESMO会议上公布的5年生存结果对于r/m HNSCC治疗具有里程碑意义。 KEYNOTE-048这个研究本身已经改变了目前的临床实践。 传统的化疗联合靶向治疗（EXTREME）方案曾经是一线治疗的标准，但因为KEYNOTE-048， 免疫治疗成为不可否认的新标准，而且同时也改写了包括美国、欧洲以及中国在内的治疗指南。毫无疑问，今年ESMO公布的5年OS数据进一步验证了免疫治疗在r/m HNSCC一线治疗的优选地位。 在临床实践中，我们通常也会把5年的生存作为衡量一个肿瘤治疗方案的金标准。但是以往，r/m HNSCC是一个公认的、较难治的疾病，它的中位生存期一般都在12个月左右，因此，很难实现3年甚至5年的生存。但是，KEYNOTE-048研究让我们看到K药单药或联合化疗方案确实能为部分患者带来持续的肿瘤缓解，让20%左右的患者活过5年，这确实是一个非常惊艳也非常可喜的结果，对于r/m HNSCC治疗临床实践的意义也是深远的。 Q 医学界：实现5年生存是否意味着更低的一个复发率？KEYNOTE-048的5年随访的PFS数据显示5年PFS率在5%-10%，是否可认为这部分人群已获得临床治愈？ 郭晔教授：除了一些血液肿瘤以外，大部分实体瘤，包括HNSCC一旦进入复发转移的阶段之后，一般都被认为是一个不可治愈的疾病，大部分患者很难存活5年。KEYNOTE-048研究所显示的是20%左右的患者活过5年是否意味着这些患者获得治愈？回答这个问题还要看这些患者的治疗经历。如果患者能完成两年疗程的治疗并且能够达到完全缓解（CR），这部分实现5年生存的患者是有可能被定义为实现了临床治愈。 […]

2016年发生“魏则西事件”以来，肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过，近期这个领域又开始活跃起来，主要的原因是两个：   首先，是有消息称，某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症，或将在今年获得国家有关部门的批准，正式在国内上市，目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真，让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术，尽早在国内落地，造福国内的病友。   其次，最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术和TCR-T技术不断成熟，几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上，都有相关的临床试验数据报道，捷报频传，鼓舞人心。更重要的是，TIL技术和TCR-T技术，不再停留于大学实验室和科研机构，已经有越来越多的肿瘤企业，甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合，商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。 今天，咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据，相关的基础知识，请大家复习之前的老科普文章： ○ 更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山” ○ TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药！ 1 PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤 有效率36.4%，疗效超长待机   恶性黑色素瘤，是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期，Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤，经过多年的不断优化，他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者，给出的疗效数据是这样的：15%-20%的患者，可以被TIL技术临床治愈，长期生存。 不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市，其中一部分病情较轻、容易治疗的患者，已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈，剩下来的病人是更难啃的骨头了。 IOVANCE公司研发的TIL技术，治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者，近百人参与的前瞻性临床试验，给出的有效率是36.4%、控制率是80%，起效的患者，随访超过28.4个月，疗效维持的中位时间尚未达到，意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。 截至目前，针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者，其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药，能产生的有效率均不足25%，且疗效维持时间也更逊色。 基于这样的数据，公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜，如果一切顺利，该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。 2 晚期难治性宫颈癌 有效率44%，疗效维持时间远超6个月 宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的，因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”，因此从原来上讲，该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。 那么，对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌，还有其他治疗手段么？TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案： 27名患者入组，3人肿瘤完全消失、12人客观有效，抗癌控制率85%，随访7.4个月，疗效维持的中位时间远未达到。 目前，其他正在研发的新型免疫治疗，对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间，TIL技术给出的是44%的有效率，足以令人刮目相看。   3 头颈部鳞癌和肺癌：数据同样精彩 晚期头颈部鳞癌，西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗，是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌，有效率44%、控制率89%；而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌，接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。   晚期非小细胞肺癌，有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗，没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受TIL技术治疗，有效率为25%，疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗，2名患者肿瘤完全消失： ○ 1名患者是EGFR突变的患者，已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗，失败后入组临床试验，接受TIL治疗后，实现肿瘤完全消失； ○ 另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验，TIL治疗后肿瘤完全缓解。 目前，有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验，正在国外开展，其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言，TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料，来制备TIL细胞，但是不少晚期实体瘤患者，已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤；那么，从穿刺活检的小标本中，获得原材料，用以制备TIL细胞，如果能成功，将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。 最后，再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗，用于实体瘤会有更大的前景和优势： ● 首先，TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞，这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过培训并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞，比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。 ● 其次，相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T，TIL是一个混合物，这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞，能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原，因此相当于是“乱拳打死老师傅”，多兵种协同作战，有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭，并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞，从而让患者超长待机、临床治愈。  

2020年12月9日，NMPA官网显示K药新适应证审批状态更新为“审批完成-待制证”，标志着K药在华已被批准单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗，成为国内首个头颈部鳞癌的免疫一线治疗。     从提交药物申请到获批，中间只经历了短短七个月的时间，NMPA再次刷新了中国速度，急患者之所需，不断缩短时间差，基本实现了抗癌药国内外的获批同步。   1 头颈部鳞癌 实现全球和中国获批基本同步   这么高效的药物审批速度是我们过去难以想象的。头颈部鳞癌之前的标准一线治疗方案，是EGFR靶向药（西妥昔单抗）联合铂类化疗和5-FU，也就是EXTREME方案。这个方案早在2008年就获得美国FDA批准，但是今年才在国内获批，时间差达到了10年以上。知道有药但是用不上，错过了最佳使用机会，是不少患者或家属难以释怀的遗憾。   现在我们终于迎来了转机，创新药物特别是临床急需的抗癌药，获批速度不断加快，基本实现了全球和中国获批的同步，就像最近这几次K药新适应证的获批，给了中国肿瘤患者极大的鼓舞。   为什么K药获批这么快，背后有什么原因吗？支持K药获批加速的，一方面是国家政策改革和头颈部鳞癌患者的急需，一方面是K药扎实全面的临床试验数据。   头颈部肿瘤虽然不像肺癌、肝癌这类大癌种那样众所周知，但也是十分常见的一类恶性肿瘤，其包括了唇及口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌等癌种，其中90%以上病理类型都是鳞癌。而且传统治疗的疗效有限，转移性或复发性头颈部鳞癌的5年生存率甚至不足5%。   2 4年生存率近三倍 长期疗效和安全性双保障   K药相关的临床试验数量是所有PD-1/PD-L1抑制剂中最多的，有多项临床试验数据证实了K药在肺癌这类难治肿瘤中，5年长期生存率从5%到30%的突破性改善。在最近的ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，KEYNOTE-048研究展示了K药在头颈部鳞癌中，4年生存率近3倍的改善。   试验设计：KEYNOTE-048研究共入组了882例复发或转移性头颈部鳞癌患者，以1：1：1的比例随机入组，接受K药单药、K药联合化疗或EXTREME方案（EGFR靶向药联合化疗）。   试验结果： ○ 生存时间和生存率：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药将中位总生存期（OS）从标准治疗的10.8个月延长到14.9个月，降低了39%的疾病死亡风险（HR=0.61），4年生存率近乎3倍（21.6% vs8.0%）。 ○ 持续缓解时间：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药的客观缓解率（ORR）虽然比标准治疗稍低，但中位持续缓解时间（DOR）超5倍（23.4个月 vs 4.2个月）。 ○ 安全性：在全部患者中，K药相比标准治疗，不良反应发生率大幅下降（58.3% vs96.9%），3级以上不良反应发生率仅为四分之一（17.0% vs 69.3%）。 上海市东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授表示：“KEYNOTE-048研究是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究，奠定了帕博利珠单抗一线治疗复发转移头颈鳞癌的经典地位。今年的长期数据更新也具有特殊意义，4年生存率整体提高了接近3倍。随着时间的延长，帕博利珠单抗在某一部分患者中的长期生存获益甚至达到了接近治愈的效果，这是过往治疗中非常难得一见的。” 随着K药新适应证的获批，越来越多的中国患者可以从免疫治疗中获益，有望获得更持久的疗效缓解和更长期的生存获益，最终提升中国癌症整体的5年生存率，离“不治之症”越来越远。 封面图来源：摄图网

干货图表，值得收藏！

美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]

我翻了你一年的朋友圈。

  精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且，不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了，因此没有多余的精力和时间，自己来合成精氨酸——严肃点，其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶，精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）。而正常的细胞，不缺乏这种酶，自己能合成精氨酸。 既然这样，科学家们就推理了：如果有一种药物能把身体里，尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么，对正常细胞影响不大；而对癌细胞影响就很大，它们不能自己合成精氨酸，迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20，就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶，可以将精氨酸分解和消耗掉。目前，ADI-PEG20用于多种肿瘤，都显示出了不俗的疗效。   ADI-PEG20联合多西他赛：肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌，均有效   一项探索最佳剂量安排的I期临床试验，招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者；接受ADI-PEG20（每周 4.5~36 mg/m2）联合多西他赛（75 mg/m2）治疗。 接受治疗后，半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价，其中包括4位患者部分缓解（1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者），7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中，入组的6名非小细胞肺癌患者，4名患者有临床获益（疾病缓解或者稳定）。   ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤：有效率78%   入组了9名（5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌）ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20（18~36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）治疗。 9名患者，7人肿瘤明显缩小，其中包括3名间皮瘤患者，4名非小细胞肺癌患者，客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20（36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2），作为后续研究的标准剂量，正在扩大规模，招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。   ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌：疗效喜人   入组了18名晚期胰腺癌患者，接受ADI-PEG20（18或36 mg/m2）联合吉西他滨（1000 mg/m2）+白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）治疗。经过剂量摸索，发现ADI-PEG20（36 mg/m2）是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者，有效率为45.5%，中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者，有效率为39%，疾病控制率为94%。   参考文献： [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]

  任何抗癌药物要发挥最佳的疗效，都需要注意一个最关键的问题：用对场合——到底适用于什么癌种？到底适用于术前新辅助，还是术后辅助，还是同步放化疗，还是晚期病人？到底是单独使用，还是联合使用？……肿瘤精准治疗的根本要义，就是要让每一个患者在治疗的每一个阶段，都得到最佳的治疗方案；而这个方案是实时调整，且因人而异的。对张三有效的方案，用于李四未必有效；用于张三术后巩固治疗非常有效的方案，在张三疾病复发进展后，未必还能再用。 近日，广东省人民医院教授汇总了4031名入组了16项随机对照临床试验的局部晚期、晚期头颈部鳞癌患者的病例资料，探讨EGFR单抗（爱必妥）最佳的应用场景。 头颈部鳞癌是头颈部最常见的肿瘤，早期的病人可以通过手术或者单纯放疗来治疗。而局部晚期、晚期的患者需要综合放疗、手术、化疗、靶向治疗等多种治疗手段。欧美国家头颈部鳞癌的5年生存率大约在60%左右，而国内略低一些。局部晚期的患者绝大多数会复发、进展成为晚期头颈部鳞癌。 目前，爱必妥用于局部晚期或者转移性头颈部鳞癌，主要有如下几种模式：放疗的同时加上爱必妥、同步放化疗的同时再加上爱必妥、化疗的同时加上爱必妥等。 最终符合条件的15个临床试验的患者资料纳入汇总分析，结果显示：爱必妥的加入，可以显著延长总生存期，降低21%的死亡风险（是的，靶向药是可以延长总生存期的，并不是像一些病友谣传的那样，靶向药一定只延长无疾病进展生存时间，但是不延长总生存期）。 亚组分析提示： 局部晚期的病友，在放疗的基础上，同步加上爱必妥，可以降低24%的死亡风险，总生存期明显延长； 晚期病友，在化疗基础上，同步加上爱必妥，可以降低14%的死亡风险，总生存期明显延长。 但是，与同步放化疗相比，在同步放化疗基础上加上爱必妥，并不能延长总生存期——言外之意，同步放化疗本身已经可以取得目前已有技术的最大疗效，再加上靶向药爱必妥是多此一举。但是，如果患者不能耐受同步放化疗，那么选择副作用相对较小的，放疗联合爱必妥，或者化疗联合爱必妥，也是可以的。 有效率方面：晚期全身转移的患者，在化疗基础上，加上爱必妥，有效率明显提高，从38.3%提高到47.6%，几乎提高了十个百分点。但是对于局部晚期的患者，爱必妥并不能提高有效率。 副作用方面，爱必妥的加入自然是要提高不良反应发生率的，平均提高了8%。黏膜炎、皮炎、低钠血症、低钾血症、低磷血症等不良反应，发生率明显增加。 靶向药虽好，也要用对场合！ 参考文献： [1]Efficacy and safety of anti-EGFR agents administered concurrently with standard therapies for patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of cancer.2017 [2]Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, et al. […]

  溶瘤病毒，就是一种有“特异功能”的病毒，对正常细胞不会感染或者感染以后危害不大，却可以较好地感染和破坏癌细胞的病毒。 世界上还有这等好事？有的！ 目前，国外已经有一个溶瘤病毒上市——T-VEC，这个病毒主要用于恶性黑色素瘤，用法是局部肿瘤内注射。这类病毒不仅可以让注射部位的肿瘤消退，也可以同时激活全身的抗癌免疫反应，让其他没有注射过病毒的病灶也被病人自身的免疫系统所消灭。因此，溶瘤病毒这种抗癌的新方法，也被归类为肿瘤免疫治疗。 T-VEC治疗恶性黑色素瘤，单独使用的有效率在20%-30%左右；联合PD-1抗体，有效率在50%-60%之间，其中有近30%的患者可以实现肿瘤完全消失。受这个病毒上市的正能量带动，目前全世界有几十个治疗不同类型的溶瘤病毒处于积极的研发阶段。 今天，要介绍的病毒，名字叫做GLV-1h68（大名也称为GL-ONC1），这是一个基因改造后的痘病毒。令人毛骨悚然的天花就是痘病毒这个大家族的一个亚型所导致的。当然，这里所采用的痘病毒是另外一种对正常人体危害较小的亚型，同时通过转基因技术改造，变得对人类更加温和。 在动物模型中，GLV-1h68可以用于治疗乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种癌症，安全性良好，疗效显著。因此，科学家发起了一个正式的一期临床试验，首次将该病毒联合同步放化疗用于局部晚期头颈部肿瘤；而且，这个溶瘤病毒有一个非常牛逼的优势：它是和药品一样，静脉注射的，而不是要各种手术、各种扎针，局部肿瘤内注射！ ‍ 从2012年5月到2014年12月，一共入组了19名III-IVB期的未经其他治疗的、不可手术的、尚未发生远处转移的局部晚期头颈部鳞癌患者，接受不同浓度的溶瘤病毒联合同步放化疗治疗。同步放化疗用的是标准方案，化疗用的是顺铂100mg/m2，3周一次；放疗用的是70Gy，35次。而溶瘤病毒的剂量从3*108pfu一直上升到3*109pfu，注射的频率从每个疗程（3周）用2次，过渡到每个疗程用3次（D3、D8、D15）。 这个病毒注射有关的副作用主要是寒战、发热、乏力、低血压、恶心、呕吐以及水痘一样的皮疹，大概就是下图这个样子： 科学家从这些皮疹里、肿瘤组织里，都找到了相应的病毒，证实在绝大多数病人里病毒的确感染了肿瘤组织；在一小部分病人里，病毒也感染了皮肤。但在所有患者的血液、尿液、口腔上皮刷片里，并没有发现病毒，也就是对绝大多数其他组织，这个病毒是安全的。 治疗效果如何呢？平均随访了30个月，有7位患者出现了治疗失败，7位患者死亡。7位死亡的患者，5位死于疾病进展，1位患者是合并有肠癌从而死于肠癌，1位患者死于非肿瘤相关的其他原因（和病毒治疗无关，具体原因，论文并未披露）。30位病友，接受治疗4个月后，有18位病友完成了PET-CT评估：11位病友病灶完全消失，4位患者部分缓解。 患者的生存期数据：1年无疾病进展生存率是74.4%，2年无疾病进展生存率是64.1%；1年总生存率是84.6%，2年总生存率是69.2%。 既往的多项大型二期、三期临床试验单独用同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌，2年的无疾病进展生存期大约在50%-60%。相比于而言，这次公布的三药联合方案，要比历史记录高了5%-10%左右。当然，并不是头对头随机对照，未必有说服力。 鉴于该新型溶瘤病毒副作用较轻微且可控，而又显示出了初步的疗效。目前更大规模的临床试验，正在招募中。   参考文献： [1]Phase I Trial of Intravenous Oncolytic Vaccinia Virus (GL-ONC1) with Cisplatin and Radiotherapy in Patients with Locoregionally Advanced Head and Neck Carcinoma. Clin Cancer Res. 2017 Oct 1;23(19):5696-5702 [2]Panitumumab plus radiotherapy versus chemoradiotherapy in patients with unresected, locally […]

  mTOR抑制剂，已经上市了好几个，最主要的就是：依维莫司、替西罗莫司，主要用于肾癌和乳腺癌。 然而，从原理上讲，这类药物应该具有一定的广谱性。因此，最近就有科学家尝试用替西罗莫司联合小剂量化疗，用于治疗复发转移的头颈部鳞癌，结果不错：治疗有效率42%，疾病控制率94%。 ‍ 复发转移的头颈部鳞癌，一般首选的治疗方案是爱必妥联合含铂的化疗，大规模数据统计显示，这个方案的有效率大约是36%左右，中位无疾病进展生存时间为5.6个月，中位总生存时间约为10.1个月。这个方案的副作用还是比较大的，3-4级较严重的副作用发生率超过80%。因此，急需研发新型的、更好的治疗方案。 这一次科学家相中的治疗方案是：mTOR抑制剂联合小剂量化疗，具体为——每3周为一个疗程，每个疗程的第1和第8天，患者接受化疗紫杉醇80mg/m2+卡铂 AUC=1.5，同时加上替西罗莫司静脉注射25mg。 ‍ 一共入组了39名患者，最终36名患者接受了上述治疗。27名男性患者，9名女性患者；口腔癌、口咽癌和喉癌为主；肺部转移、肝部转移以及骨转移最常见。24名患者未接受过系统治疗，11名患者已经一线治疗失败，1名患者已经二线治疗失败。 治疗的疗效方面：有效率为41.7%，疾病控制率为94%。HPV阳性与否似乎不影响疗效——4名明确HPV阳性的患者，3例部分缓解，1例疾病稳定；3名明确HPV阴性的患者，2名部分缓解，1名疾病稳定。 生存期方面：中位无疾病进展生存时间为5.9个月，中位总生存时间为12.8个月，似乎比历史数据（5.6个月，10.1个月）稍微好一些。 深入的基因突变检测发现：携带PI3KCA基因E545K突变、TSC1/2基因突变的患者，有效率更高、疗效持续时间更长。 当然，上述数据只是二期临床试验的小规模数据，目前三期临床试验已经启动，让我们静候佳音。 参考文献： [1]A Phase II Study of Temsirolimus Added to Low-Dose Weekly Carboplatin and Paclitaxel for Patients with Recurrent and/or Metastatic (R/M) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2533-2538 [2]Vermorken, J.B., et al., Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in […]

一大波希望在靠近！

作者：菠菜 3月23号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体avelumab (商品名：Bavencio)上市，用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见肿瘤。 MCC是一种很罕见的皮肤癌，临床数据显示： Bavencio针对MCC的有效率33%，其中11%的患者肿瘤完全消失。 Bavencio的批准意味着市场上一共有了四种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo和罗氏的PD-L1抗体Tecentriq。 面对这四种PD-1/PD-L1药物，很多患者很懵，经常会纠结到底该用那种药物治疗呢？实际上，这个问题也很简单：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 我们真心的希望，随着越来越多的PD-1/PD-L1药物的批准上市，药厂之间的价格竞争，这些药的价格可以更亲民。有很多的咚咚粉丝都向我们反映：菠菜，PD-1抗体药物确实很好，就是太贵了，我们真的买不起，卖房也用不了多久。我们也期待，这些药物可以早点获批进进入中国市场，早点入医保，造福众多无路可走的患者。为此，咚咚也在努力，已经帮助一些符合条件的患者成功入组PD-1抗体的临床试验（比如恶黑、胃癌食管癌鼻咽癌头颈癌），免费用上这些抗癌药。 除了上面这四种，还会有更多的PD-1/PD-L1药物处于临床阶段：国外还有制药巨头阿斯利康的durvalumab，国内还有恒瑞、百济神州、君实、信达和誉衡等国产PD-1抗体，获批还需时日，我们继续期待着。 参考文献： HTTPS://WWW.FDA.GOV/NEWSEVENTS/NEWSROOM/PRESSANNOUNCEMENTS/UCM548278.HTM

回顾一下PD-1抗体药物在2016年创造的这些奇迹，期待2017更多的惊喜。

新药获批的临床数据中一般纳入欧美患者居多，亚洲人群受益情况又如何？

11月10日，肿瘤免疫治疗药物巨头BMS公司宣布：基于一个大型三期临床试验数据，FDA批准PD-1抗体Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者；这个临床数据显示晚期头颈鳞癌患者使用Opdivo比使用一般化疗方案的生存期长，生活质量也高；NCCN指南最近也进行了更新，推荐这样的患者使用Opdivo。 临床设计：这个大型三期临床试验招募了361名铂类治疗失败或者进展的晚期头颈癌患者患者，按照2:1的比例接受Opdivo（240名）或者化疗（121名）进行治疗，Opdivo的剂量是3mg/kg，2周一次。 结果：使用Opdivo的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，有效率是13.3%；而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期5.1个月，有效率只有5.8%。 副作用：使用Opdivo产生3-4级严重副作用的比例只有13.1%，而使用化疗药物有35.1%。 所以使用Opdivo的患者明显比使用化疗药物的患者生存期长，有效率高，副作用小，患者的生活质量也高。 下面是生存期的数据： 数据分析发现：PD-L1阳性的头颈鳞癌患者更能从Opdivo的治疗中获益。PD-L1阳性的患者使用Opdivo治疗的中位生存期是8.7个月，使用化疗只有4.6个月，Opdivo提高了4.1个月；而PD-L1阴性的患者使用Opdivo或者化疗的中位生存期分别是5.7和5.8个月，基本没有差别。具体数据如下： 其实，早在今年的8月5号，FDA就加速批准了另外一个制药巨头默沙东公司的PD-1抗体Keytruda用于晚期头颈鳞癌患者，剂量是200mg每人，3周一次。这次加速批准Keytruda头颈癌的新适应症是基于KEYNOTE-012临床试验数据，未来将根据验证性试验的进一步研究结果确定是否最终批准。KEYNOTE-012临床试验显示：晚期头颈鳞癌患者使用Keytruda的有效率是16%。 参考文献： 1.Ferris, R.L., et al., Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med, 2016.

国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对PD-1抗体的分析中提到，PD-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破，但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。 确实，全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者，大家在努力寻找PD-1有效的标志物，比如PD-L1表达和突变频率等。 今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。 先看看公布数据最多的肺癌领域。 一、肺癌 1、PD-1抗体Keytruda针对非小细胞肺癌：PD-L1高表达的患者有效率高达45% Keytruda是默沙东公司的PD-1抗体，大家熟称的K药，已经被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和PD-L1阳性的非小细胞肺癌。 Keynote001和Keynote010都是Keytruda针对非小肺癌的三期临床代号，分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。 根据临床数据，可以看到：随着PD-L1表达水平的提高，患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是Keynote001中，PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%，意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%；而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。 2、PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，肺腺癌的效果越好 Opdivo是BMS公司生产的PD-1抗体，大家熟称的O药，已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤 Checkmate017和Checkmate057是Opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号，分别招募272和582名患者参与[3, 4]。 从下面的图表可以看出：针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有啥关系；在腺癌中，PD-L1表达越高，客观有效率和中位生存期都更好。PD-L1表达大于5%的患者，客观缓解率率是36%，中位生存期是18.1个月；而PD-L1阳性率小于5%的患者，客观缓解率只有10%，中位生存期也只有9.7个月。 3、PD-L1抗体Tecentriq针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，有效率越高。 Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 基于很好的二期临床的数据，Tecentriq已经被FDA批准用于晚期的膀胱癌。不过，Tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下：IC0指的是PD-L1阴性，IC1/2/3代表PD-L1表达的强度，IC3是PD-L1强阳性；IC0的患者的客观缓解率只有8%，而IC3的客观缓解率有38%；IC0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月，IC3的分别为7.8个月和15.5个月，差的也太多了吧。 简单总结一下，针对肺癌，三个PD-1通路抗体几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1有效率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。 那在其他肿瘤里面怎么样呢？接着往下看。 二、恶性黑色素瘤 黑色素瘤是PD-1抗体最先批准的适应症，有效率大概在30%-40%附近。但是，菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用PD-1抗体的有效率并不高，这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。 Checkmate067是BMS的PD-1抗体Opdivo针对恶黑的三期临床代号，招募了945名患者，探索Opdivo和Yervoy单用或者连用的效果[6]。在Opdivo单用的316名患者中：PD-L1小于5%的客观缓解率是41.3%，无进展生存期是5.3个月；而PD-L1大于5%的客观缓解率是57.5%，无进展生存期达到了14个月，无进展生存期差的也不少。 三、肾细胞癌 肾细胞癌是PD-1抗体批准的第三个适应症，是基于BMS的PD-1抗体Opdivo的三期临床Checkmate025，招募了821名患者按照1:1接受Opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在Opdivo这一组，我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果：PD-L1的表达和Opdivo的效果几乎没有啥差异，甚至在PD-L1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。 好奇怪，PD-L1的表达到底有没有用？肾癌好特别啊。 四、头颈癌 BMS的PD-1抗体Opdivo针对头颈癌的三期临床试验Checkmate141由于效果超级好提前终止，估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中，研究者也分析了PDL-1表达对于患者中位生存期的影响：在PD-L1表达小于1%的患者中，中位生存期是5.7个月；大于1%的患者，中位生存期是8.7个月。 五、胃癌 胃癌是国内发病率很高的肿瘤，而且经常发现就是晚期，治疗手段也很有限，大部分就是化疗或者靶向治疗，一旦无效也没有啥好办法。 2016年的胃肠道肿瘤年会公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对胃癌的一期临床试验，招募59名患者，总的有效率大概14%。按照PD-L1的表达情况看：PD-L1表达低于1%的患者有效率是12%，高于1%的有效率是27%；低于5%的患者有效率是15%，高于5%的有效率是33%。小临床数据，仅供参考。 另外，2014年的ESMO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌的一期临床试验，招募39位患者，有效率是30%，这和Opdivo的27%和33%好接近。 六、膀胱癌 基于一个非常好的二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体用于晚期膀胱癌[5]，同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。可以看到：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月，而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。 除了以上的肿瘤，PD-1/PD-L1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据，招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过，从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到：PD-L1表达越高，PD-1有效的概率越大；Opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。 PD-L1是个很好的预测指标，但PD-L1检测本身确实存在一些问题，最主要的是PD-L1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。另外，某些检测所用的抗体可能灵敏度不够，也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测PD-L1表达，希望到时候能够带来更好的预测结果。 最后，鉴于很多患者强烈要求，咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务，我们只找靠谱的检测机构；同时我们还会对检测结果进行解读，提供一些参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。 咚咚肿瘤科，为您，我们还能做的更多。 参考文献： [1]Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): […]

颈部鳞癌包括口腔癌、喉癌、鼻咽癌、咽部肿瘤等等多种脖子以上、脑袋以下的癌症，全球每年新发的病人大约有70万人。晚期的头颈部鳞癌，以放化疗为主，毒副作用很大，疗效很不理想。因此，广大的患者，一直在渴望新药的上市。现在终于迎来胜利的曙光了，这个期待已久的新药，就是：PD-1抗体。 昨天的美国癌症研究会年会公布了大型临床试验的数据：361例其他治疗失败的晚期头颈部鳞癌的患者，以2:1的比例分到PD-1抗体组和化疗组（化疗方案是权威医生根据患者的个人情况随意挑选……PD-1抗体（nivolumab）就是牛，你们最厉害的组合随意上，我就是敢和你们PK）。 结果显示：PD-1抗体将死亡风险降低了30%，平均的生存期从5.1个月提高到了7.5个月，延长了2.4个月！PD-1抗体组的1年生存率为36%，对照组只有16.6%，生存概率翻了一倍多！ 此外，研究发现：PD-L1高表达或者人乳头瘤病毒（HPV）阳性的患者，PD-1抗体的优势更明显。HPV阳性的患者，用了PD-1抗体以后，平均生存时间从4.4个月提高到了9.1个月，生存时间翻了一倍多！在PD-L1表达水平>1%的患者，平均生存时间从4.6个月提高到8.7个月；在PD-L1阴性的患者，PD-1抗体和化疗几乎一样（5.7个月VS5.8个月）。 副作用，非常小：疲倦（2.1%）、贫血（1.3%）、虚弱无力（0.4%），基本都是可以承受的嘛。 美国的FDA正是由于比萝卜早几天拿到了这份数据（人家是当官的嘛，自然优先看到数据，而且人家负责药物的审批的嘛），已经授予了这个药物的优先审查资格，预计将于几年的8月，正式批准这个药物上市，广大患者有福啦！ 参考文献： 1.http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=4017&sKey=b01a929a-449c-4fd7-89e5-7dc10238925f&cKey=7bbfb029-c64c-4ed8-97e9-515de57892d3&mKey=1d10d749-4b6a-4ab3-bcd4-f80fb1922267 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/AACR-2016/nivolumab-doubles-1-year-os-rates-in-head-and-neck-cancer

你方唱罢我登场，今天是Opdivo的舞台。