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PD-1单药无效,联合化疗显神效:药物选择是关键

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PD-1抗体联合化疗,已经在众多三期临床试验中取得决定性的胜利,并陆续被各国药监部门批准上市,被众多抗癌指南收录和强烈推荐。其中,Keytruda(K药)联合化疗用于非小细胞肺癌,是其中最著名的代表。

 

○ K药联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌

 

616名无EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组。410人接受了K药联合化疗(铂类+培美曲塞),206人接受了安慰剂+化疗(铂类+培美曲塞)。

生存期方面:K药+化疗组,中位总生存期远未达到,而单纯化疗组中位总生存时间11.3个月,K药的加入,让患者死亡风险降低了51%

有效率方面:K+化疗组,有效率为47.6%;单纯化疗组,有效率为18.9%。

1年生存率方面:K+化疗组,1年生存率为69.4%;单纯化疗组,为49.4%。

 

 

○ K药联合化疗用于肺鳞癌

 

559位晚期肺鳞癌患者,一组接受K药联合化疗(铂类+紫杉醇),一组接受单独化疗(铂类+紫杉醇)。

K药的加入让总生存期从11.3个月延长到了15.9个月,死亡风险降低36%。而治疗有效率,从35%提高到了58%。两组3-4级不良反应发生率基本相当。

 

 

 

大家注意到,上述两个三期临床试验中,所选择的化疗药分别是铂类+培美曲塞,以及铂类+紫杉醇。

那么,还有没有其它化疗药,也可以跟PD-1搭配也有很好的效果呢?

近期,《临床肿瘤研究》(CCR)杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验,提示:吉西他滨可以和PD-1抗体配合,发挥较好的协同作用。

在这篇论文里,来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例:晚期恶性间皮瘤患者,单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效,但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗,肿瘤明显缩小。

 

○ 第一个案例

 

2014年,一名66岁的患者,被确诊为上皮样间皮瘤。患者接受了手术、化疗等综合治疗。不久,疾病复发,患者接受了K药治疗,无效。患者又接受了卡铂+培美曲塞治疗,疾病进展。患者又接受了卡铂+吉西他滨治疗,疾病再次进展。

这时候实在是没啥好方案了,主管医生的决策是:试一试K药联合吉西他滨吧。2个月以后,奇迹发生了,患者乏力、呼吸困难、体重下降等症状明显好转,影像学提示:肿瘤明显缩小。

截止作者发表论文的时候,该患者已经接受K药联合吉西他滨治疗满半年,患者状况良好,生活自理。

 

○ 第二个案例

 

2013年,一个57岁的患者,确诊为恶性间皮瘤。患者一开始也是接受了手术和化疗,疾病复发后接受了K药治疗,无效;然后接受了卡铂+培美曲塞治疗,无效。

然后胸部一个结节灶,接受了放疗。放疗结束后,接受了吉西他滨单药治疗,疾病继续进展。肺部肿块和纵膈肿块不断增大,患者症状不断加重,开始出现明显的呼吸困难和恶液质,患者一天内大部分时间需要卧床休息,身体虚弱。

2017年3月,该患者也被主管医生建议试一试:吉西他滨+K药。3个疗程后,患者症状明显改善,体力体能食欲明显好转,甚至可以自己骑自行车出门闲逛了。影像学复查提示:纵膈和肺部的肿块明显缩小,不过胸水倒是增加了。

医生穿刺引流出胸水,送去做了化验。结果提示:胸水中80%的细胞都是淋巴细胞,尤其是抗癌的T细胞,而真正有活性的癌细胞很少,提示抗癌免疫反应正在起作用。

 

 

化疗和PD-1联合,到底是互相干扰(1+1<2),还是独立工作(1+1=2),抑或是相互配合(1+1>2),最主要的看点是:化疗药到底能不能引起癌细胞发生免疫源性的细胞死亡(immunogenic cell death),以及化疗药的剂量、疗程安排会不会引起重度的骨髓抑制。

化疗的剂量太大、间隔太短导致严重的骨髓抑制,免疫细胞都被化疗药物杀灭了,自然会干扰抗癌免疫反应,这一点无需再展开。

那么,到底什么是所谓的“免疫源性细胞死亡”?

人固有一死,或轻于鸿毛,或重于泰山。人的死法有很多种:老死、上吊、出车祸、毒死、病死……同理,正常细胞以及癌细胞也有不同的死法,有一些死法是由于机械外力、物理作用等方式直接破坏了细胞,细胞在很短的时间里破裂、损毁,细胞里的东西流得“满地都是“;有的死法是机体提前好久已经预感到或者提前安排好,指定某个或某些细胞按照既定的程序,一步步从容不迫地走向死亡,一般这类死法比较温和,比较祥和。

不同的化疗药,杀死癌细胞的方式是不一样的,有一些方式可以激活免疫系统,有的不行。那些在杀死癌细胞的同时,可以激活免疫系统的化疗药,就是所谓能激活”免疫源性细胞死亡“的化疗药。

十多年前,法国的Kroemer G教授就已经在顶尖的Nature Medicine杂志上发表了影响深远的研究论文:蒽环类化疗药(比如阿霉素、表阿霉素、脂质体阿霉素等)可以通过介钙网蛋白的位置转移,从而激活“免疫源性细胞死亡“,从而有较好地配合免疫治疗的潜力;而我们常用的VP-16(依托泊苷)、丝裂霉素等药物,没有这种作用。

2015年的时候,这位教授又联合其他几位顶尖学者,一起汇总了常见化疗药对免疫系统的作用(到底能不能激起免疫源性细胞死亡,以及到底作用于哪一种免疫细胞等),详见下图,分享给学有余力的朋友,也欢迎大家来咚咚肿瘤科热烈讨论:

 

参考文献:

[1] Paulino Tallon de Lara, Virginia Cecconi, Stefanie Hiltbrunner, et al. Gemcitabine synergizes with immune checkpoint inhibitors and overcomes resistance in a preclinical model and mesothelioma patients. Clin Cancer Res 2018; doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1231

[2] Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, et al. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat Med. 2007 Jan;13(1):54-61

 

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