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PD-1使用细节:免疫轮换、后续药物、突破难治,你要了解的三个问题

作者:小D|2020年07月24日| 浏览:8304
随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂,一些“奇奇怪怪”的细节问题,开始层出不穷。每个问题,都不算太大,但较真起来,都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。

由于这些问题,比较零散,且多数时候也未必有高级别的循证医学证据,因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起,给大家做一些实用的科普。

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免疫轮换:PD-1互换 VS
PD-1与CTLA-4轮换

不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解,有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代,又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换,主要有两种形式:

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PD-1抑制剂内部的互换


比如,不同品牌的PD-1抗体之间的互换,或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换,国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。

坦率地说,基于目前的循证数据和临床经验,对于绝大多数病友而言,单纯进行PD-1抑制剂内部的互换,并不能提高疗效。

但是,的确存在用某一个PD-1抗体无效,换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例,这类极端案例发生的部分原因,是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体,学术界称之为“抗药抗体”,目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。

因此,一种PD-1抑制剂使用后无效,盲目地更换为另一种PD-1抑制剂,并不可取。

2

PD-1与CTLA-4轮换


PD-1抑制剂治疗失败的病友,接下来试一试CTLA-4抗体,或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体,这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。

尤其是PD-1抑制剂治疗后,肿瘤明显缩小,过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友,身体里的肿瘤对免疫治疗,某种程度上讲,是敏感的,是有响应的。

PD-1抑制剂耐药后,换成CTLA-4抗体,或者换成双免疫治疗,对于没有其他更好选择的部分病友而言,是一种值得推荐的尝试。而且,这方面临床试验数据正在不断积累中。

近期,还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题:用CTLA-4抗体副作用太大,无法耐受,想换成PD-1抗体,会不会副作用还是无法耐受?毕竟都是免疫治疗。

也有人咨询反过来的情况:用PD-1抗体副作用太大,无法耐受,想换成CTLA-4抗体,原来出现的副作用会不会再次出现?

这是一个非常有趣的问题,国外的专家还真研究过。

来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来,全法国19家大型医疗机构的相关数据:56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应,后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友,纳入了研究。

改用PD-1抗体后,36%的患者再次出现免疫相关不良反应,21%(12个)的患者出现的3-4级较为严重的不良反应,其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的,等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过,经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗,所有发生严重不良反应的患者,都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。


总体而言,对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者,换用PD-1抗体总体安全性是可控的,疗效也还不错,但是需要密切观察,重视严重不良反应发生的蛛丝马迹,及时果断处理。

2
PD-1治疗失败,会不会干扰
其他传统药物的疗效?

PD-1抑制剂单药或者联合治疗,越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗,这本身是一件好事,代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是,总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感,治疗失败的案例时有发生。

那么,首选了PD-1抑制剂治疗,万一治疗失败,会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢?

事实上,这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过,PD-1治疗失败的患者,再接受化疗或者再接受放疗,疗效不仅不打折扣,似乎还能一定程度增加敏感性。近期,又有研究显示,PD-1治疗失败后,也不会干扰后续靶向药的疗效。

美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者:64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗,29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗,还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。

这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后,尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼(XL184)

结果显示:客观有效率为36%,控制率为79%;中位中生存时间为13.1个月,中位无疾病进展生存时间为6.5个月。


这一串数据,基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说,PD-1抑制剂治疗,并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。

3
前列腺癌:PD-1抗体联合
恩杂鲁胺,客观有效

PD-1抗体治疗实体瘤,一路高歌猛进,已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。

但是,前进的道路上有几个难缠的拦路虎:一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前,对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者,免疫治疗还尚未获得根本性的突破。

不过,近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。

一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者,接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。

结果显示:5名患者PSA下降超过50%,12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小,起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。


下图是3个治疗成功的典型案例:治疗后,不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶,都出现了明显的缩小甚至消失。





参考文献:
[1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of Recurrence ofToxic Effects After Immune-Related Adverse Events of Ipilimumab in PatientsWith Metastatic Melanoma. JAMA Dermatol. 2020 Jul 15.  doi: 10.1001/jamadermatol.2020.2149
[2]. Aphase II single-arm study of pembrolizumab with enzalutamide in men withmetastatic castration-resistant prostate cancer progressing on enzalutamidealone. J Immunother Cancer. 2020 Jul;8(2):e000642.  doi: 10.1136/jitc-2020-000642.
[3]. Activityof cabozantinib after immune checkpoint blockade in metastatic clear-cell renalcell carcinoma. Eur J Cancer. 2020 Jun 26;135:203-210.  doi: 10.1016/j.ejca.2020.05.009

封面图来源:摄图网

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