恩杂鲁胺

随着精准治疗的盛行以及免疫治疗的兴起，肿瘤领域的治疗现状已经发生了巨大的改变。尤其在肝癌领域，联合治疗的方案一举拿下一线标准治疗，靶向治疗如今成为免疫联合的治疗药物之一。而免疫联合方案的获批，更是给各大药企注入了一剂强心针，但是随着联合方案的扎堆出现，逐渐显现出饱和状态。而与此同时，肝癌靶向单药进展缓慢，无论老药新用还是新药研发都接连失利，形式严峻。 老药新用：恩杂鲁胺治疗晚期肝癌患者未有突破 这是一项II期多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02528643)，旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期HCC的潜在益处。对索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受)的患者随机2:1接受每日160mg恩杂鲁胺或安慰剂。主要终点是总生存期(OS)；次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。 165例患者随机分为恩杂鲁胺组(n = 110)和安慰剂组(n = 55)。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和7.7个月；中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组治疗紧急不良事件(TEAEs)的总体发生率大体相似：105例(98.1%)恩杂鲁胺组患者发生1次TEAEs，而安慰剂患者发生49例(89.1%)。 相对于现有的肝癌一线靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，恩杂鲁胺在数值上并未显示出优于上述三者的总生存和无进展生存。本研究结果表明，恩杂鲁胺对晚期HCC患者没有益处，当然在试验中也没有观察到意外的不良反应。 新药Tivozanib：数值上有突破，但未达到研究终点 Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。  基于所有这些局限性，Tivozanib似乎不太可能在HCC的治疗领域找到它的位置。近来阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。目前，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱。但是首先，目前的研究都集中于免疫联合的一线治疗，而对于免疫联合耐药后的治疗方案暂未有明确的研究数据，现在的指南推荐则为现有一线靶向单药治疗。因此，肝癌治疗的落脚点短期内还是会回到靶向单药治疗。其次，免疫联合双药联合，治疗成本也会叠加。尽管目前很多药物都已进入医保，但是价格还是高于单药治疗。目前，虽然有国产药多纳非尼面世，给肝癌单药治疗带来了希望，但我们还是希望关于肝癌治疗靶向药的研究能够继续探索。 参考资料： 1、Efficacy and Safety Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Enzalutamide Versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma 2、Tivozanib for hepatocellular carcinoma: not likely a new option  

前列腺癌是威胁男性健康的主要癌症之一。目前，该癌种已成为发达国家男性中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤；年龄超过75岁的前列腺癌患者的五年生存率仅约10%。 肿瘤的生长增殖依赖于信号通路。对前列腺癌，雄激素受体信号通路的作用必不可少。针对这一机制，科学家探讨出“雄激素剥夺治疗（ADT）”疗法，简称去势治疗。但即便如此，对多数转移性前列腺癌病人而言，去势治疗仍会失效，这一疾病仍是临床难题。 分子靶向治疗为这一类去势疗法抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）带来了新的治疗理念和手段。目前，对mCRPC的治疗，除传统的细胞毒性化疗药及放疗外，还有阿比特龙（Abiraterone）、恩杂鲁胺（Enzalutamide）等靶向药可供选择。 多种疗法的个体化选择，能否有效控制病情？今天，小编与大家分享一则临床病例，看一下小剂量恩杂鲁胺在mCRPC中的潜在效果。 晚期前列腺癌患者，尝试多种疗法却无效 A先生，78岁。最初因发现前列腺特异性抗原（PSA）升高就诊，当时PSA是23.3 ng/mL。正常男性血液里的PSA低于4ng/mL，如果数值太高，就需考虑是否由前列腺癌引起。 完善相关检查后，医生为A先生行超声引导下前列腺穿刺，病理提示为高危前列腺癌，Gleason评分（前列腺癌病理分级最常使用的评分系统分级标准，分为5个等级，等级越高，恶性程度越高）为10分，恶性程度最高。影像学检查提示，A先生已出现骶髂骨转移病灶。 确诊后，A先生进行ADT治疗（使用抗雄激素药和LH-RH激动剂的雄激素联合阻断疗法），配合亮丙瑞林及比卡鲁胺。同时，针对其骨转移病灶进行双磷酸盐保骨治疗。A先生的疾病得到了控制，PSA逐渐降低至0.22 ng/mL。 可是，22个月后，A先生再次复查时，PSA又升高到62.11 ng/mL，提示ADT治疗耐药。在对A先生的整体状况和疾病进行充分评估后，医生推荐他使用阿比特龙联合泼尼松和LH-RH拮抗剂。 不幸的是，这一方案治疗三个月后，A先生的PSA更高了，达到444 ng/mL；同时，A先生出现乏力、纳差、水肿、全身疼痛等临床恶化表现，体力状况恶化（PS 2~3分）；影像学提示A先生骨转移病灶进一步增加。显然，阿比特龙方案并没有有效控制A先生的病情。 个性化低剂量恩杂鲁胺用药，疗效好，副作用小 随后，医生建议尝试二代口服靶向药恩杂鲁胺。起始采用了推荐剂量160 mg/d。用药一个月后，PSA显著下降至3 ng/mL（图1），而且A先生的体力状况也明显改观，生活基本不受影响（PS 0分），疼痛感几乎消失。 图1 A先生治疗过程中PSA值变化曲线 用药过程中，A先生出现了乏力感，有时候较严重（2~3级），考虑和恩杂鲁胺的副反应有关。医生将恩杂鲁胺的剂量减小至80 mg/d。可这是否能维持原有抗肿瘤效果呢？ 后续随访过程打消了医生的疑虑。A先生的PSA继续下降至0.3 ng/mL，而且由于用药剂量减少，A先生的乏力感明显改善，生活质量提高。骨扫描也显示，恩杂鲁胺治疗后，A先生的多发骨转移病灶较前明显缩小（图2）。至今，A先生仍在接受该方案治疗，疾病控制效果良好。 图2 A先生接受恩杂鲁胺治疗前（a）和治疗后（b）的骨扫描影像 对于一名老年mCRPC患者，低剂量恩杂鲁胺在保证其生活质量的前提下，很好的控制了疾病，这一治疗策略显然是成功的。 启示 这则病例提示，恩杂鲁胺对mCRPC具有应用价值。结合肿瘤个体化治疗时代的临床需求，这个案例里有几点值得我们学习。 第一，晚期肿瘤患者的治疗，应权衡利弊得失，生活质量和治疗疗效同等重要。对一名晚期老年肿瘤患者，其生活质量和治疗疗效都是临床需要考虑的因素，这也是肿瘤全程化管理的重要问题。一味追求疗效而不顾生活质量，治疗便没有了意义。采用恩杂鲁胺后，A先生疗效虽好，但副反应大，医生为其调整了剂量，最终实现了生活质量和疾病控制的“双丰收”。 第二，临床治疗的个体化用药调整，是一门艺术。临床试验中，往往根据药代动力学结果，选择疗效最好的剂量作为试验剂量，当指导临床应用时，往往将这一剂量作为推荐剂量。但临床实践更为复杂，往往需要根据个体化情况调整用药，如何在保证疗效的前提下降低副反应，这对医生提出了更高要求。 第三，老年患者因其特殊的生理变化，需要更多更细致的随访和用药调整。老年人临床表现相对不明显，但代谢变化使其对药物却可表现为更敏感。因此，在平时和随访过程中，家属和医生都要格外仔细，这才能真正做到老年肿瘤患者的“个体化”诊疗。 第四，晚期去势抵抗性前列腺癌的用药顺序值得探究。mCRPC的治疗方法有多种，最佳顺序如何？目前，已经有几项临床研究对此问题进行探讨。我们期待后续研究结果，为mCRPC带来更多、证据更强的治疗选择。 参考文献： Luigi Rossi, et al. Stunning Response with Low-Dose Enzalutamide after Abiraterone Acetate Failure in a Patient Diagnosed with Metastatic […]

文章来源：咚咚红粉健康   三阴性乳腺癌Triple-NegativeBreast Cancer (TNBC)约占浸润性乳腺癌的10%-20%，具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征，转移性三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月，是一种严重危害女性健康的疾病。   不同于其它乳腺癌，三阴乳腺癌的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2分子都是阴性，靶向这些分子的内分泌治疗和靶向治疗统统无效，使得三阴性乳腺癌缺乏行之有效的治疗手段，进展期患者的五年生存率不到15%。   一些耳熟能详的名人如陈晓旭，姚贝娜，唐家三少的妻子都是因为三阴性乳腺癌而离开人世，因而寻找有效的治疗手段成为三阴乳腺癌研究中的难点和热点。   三阴性乳腺癌是一群异质性很强的肿瘤，其中约有24.4%虽然不表达雌激素和孕激素的受体，但会在腔面表达雄激素受体（AR），尤其是老年患者中，表达率更高。   AR阳性的三阴乳腺癌患者，化疗效果较差，新辅助化疗后的病理完全缓解率大约只有阴性患者的一半，但两者的无病生存期和总生存期并没有显著差异。   在腔面AR阳性的三阴乳腺癌中，大约40-50%存在PIK3CA激活突变。AR可以与PI3K的p85亚基相互作用，通过非基因转录途径激活PI3K，并上调对三阴乳腺癌十分重要的Akt磷酸化。所有携带PIK3CA突变的AR阳性乳腺癌细胞系，都表现出对PI3K抑制剂敏感，并且PI3K抑制剂与AR拮抗剂之间存在协同的作用。联合AR与PIK3CA抑制剂可能是个适合AR阳性三阴乳腺癌的治疗策略。   AR阳性的TNBC的药物治疗 雄激素受体在前列腺癌的中已经得到了广泛深入，比卡鲁胺、恩杂鲁安、普克鲁安、阿帕鲁胺等雄激素受体拮抗剂用于转移性前列腺癌，都取得了很好的临床疗效。其中一些已经试验性地应用于三阴乳腺癌： 比卡鲁胺（Bicalutamide）为非甾体类外周雄激素受体拮抗剂，临床前的研究显示比卡鲁胺能明显抑制AR阳性的乳腺癌细胞的增殖。一项II期研究评估比卡鲁胺单药对AR阳性的三阴性乳腺癌的疗效。研究纳入了26例AR表达＞10%的三阴性乳腺癌病人，研究结果显示临床获益率为19%，ORR率为零，中位PFS为12周。 恩杂鲁胺（Enzalutamide）是新一代非甾体雄激素受体拮抗剂，较比卡鲁胺具有更强的亲和力，其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 – 受体复合物的核移位和共激活剂募集。在体外和体内，Enzalutamide均显示可诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。一项纳入118例AR阳性三阴乳腺癌患者的单臂非随机对照研究显示，在可评估的患者中，4个月时的临床获益率为35%，包括2例完全缓解和5例部分缓解，6个月时为29%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期17.6个月。恩杂鲁胺在AR阳性的三阴性乳腺癌中显示有临床获益且副反应可耐受。恩杂鲁胺还可以增强AR阳性三阴乳腺癌对放疗的敏感性，但对AR阴性的不产生增敏作用。 阿比特龙（Abirateroneacetate）醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙，是一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。一项II期临床研究评价了阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR阳性局部进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效。在可有效评估的30位病人中，6个月临床获益率为20%，包括1例完全缓解、5例疾病稳定，中位PFS为2.8个月。 三阴性乳腺癌的治疗虽然困难重重，但AR阳性这个亚组显示了一些治疗前景。开发更高效的AR受体抑制剂，以及联合靶向针对AR阳性的伴随突变基因，必将会取得更好的疗效。 参考文献： [1]. AgneseLosurdo.Insights forthe application of TILs and AR in the treatment of TNBC in routine clinicalpractice .Sci Rep. 2020; 10: 20100. Published online 2020 Nov 18. [2]. Bilal Rahim and Ruth ORegan. […]

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂，一些“奇奇怪怪”的细节问题，开始层出不穷。每个问题，都不算太大，但较真起来，都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题，比较零散，且多数时候也未必有高级别的循证医学证据，因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起，给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换：PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解，有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代，又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换，主要有两种形式： 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如，不同品牌的PD-1抗体之间的互换，或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换，国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说，基于目前的循证数据和临床经验，对于绝大多数病友而言，单纯进行PD-1抑制剂内部的互换，并不能提高疗效。 但是，的确存在用某一个PD-1抗体无效，换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例，这类极端案例发生的部分原因，是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体，学术界称之为“抗药抗体”，目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此，一种PD-1抑制剂使用后无效，盲目地更换为另一种PD-1抑制剂，并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来试一试CTLA-4抗体，或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体，这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后，肿瘤明显缩小，过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友，身体里的肿瘤对免疫治疗，某种程度上讲，是敏感的，是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后，换成CTLA-4抗体，或者换成双免疫治疗，对于没有其他更好选择的部分病友而言，是一种值得推荐的尝试。而且，这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期，还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题：用CTLA-4抗体副作用太大，无法耐受，想换成PD-1抗体，会不会副作用还是无法耐受？毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况：用PD-1抗体副作用太大，无法耐受，想换成CTLA-4抗体，原来出现的副作用会不会再次出现？ 这是一个非常有趣的问题，国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来，全法国19家大型医疗机构的相关数据：56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应，后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友，纳入了研究。 改用PD-1抗体后，36%的患者再次出现免疫相关不良反应，21%（12个）的患者出现的3-4级较为严重的不良反应，其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的，等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过，经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗，所有发生严重不良反应的患者，都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言，对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者，换用PD-1抗体总体安全性是可控的，疗效也还不错，但是需要密切观察，重视严重不良反应发生的蛛丝马迹，及时果断处理。 2 PD-1治疗失败，会不会干扰 其他传统药物的疗效？ PD-1抑制剂单药或者联合治疗，越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗，这本身是一件好事，代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是，总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感，治疗失败的案例时有发生。 那么，首选了PD-1抑制剂治疗，万一治疗失败，会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢？ 事实上，这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过，PD-1治疗失败的患者，再接受化疗或者再接受放疗，疗效不仅不打折扣，似乎还能一定程度增加敏感性。近期，又有研究显示，PD-1治疗失败后，也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者：64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗，还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后，尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼（XL184）。 结果显示：客观有效率为36%，控制率为79%；中位中生存时间为13.1个月，中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据，基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说，PD-1抑制剂治疗，并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌：PD-1抗体联合 恩杂鲁胺，客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤，一路高歌猛进，已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是，前进的道路上有几个难缠的拦路虎：一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前，对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者，免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过，近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者，接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示：5名患者PSA下降超过50%，12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小，起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例：治疗后，不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶，都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献： [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]