卡博替尼

目前，常见的恶性肿瘤治疗方式包括靶向治疗和免疫治疗。然而，许多肿瘤对靶向药物的敏感性并不高，例如肝细胞癌和肾癌等。因此，大多数患者主要的治疗方法是化疗联合免疫治疗。然而，这种治疗方式并不是一劳永逸的，很多患者最终还是会出现耐药问题。 对于耐药问题，目前我们可以采取的措施并不多。如果使用多靶点抗血管生成靶向药，其作用机制决定了有效时间不会太长。因此，我们期待出现新的治疗理念。今天，我们要介绍的是卡博替尼联合贝组替凡的组合治疗。该疗法在肾细胞癌患者中效果不错，结果发表于国际顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》。 研究结果刊登国际权威杂志柳叶刀肿瘤学 卡博替尼和贝组替凡是什么药？ 之前我们曾经介绍过，临床试验并不是草率行事的行为。参与临床试验的患者可以免费获得药物治疗和检查，所以对药企而言，临床试验是一项巨大的支出。因此，药企需要仔细研究临床试验的理论基础和治疗潜力。 卡博替尼是一种常见的靶向药，它可以作用于VEGFR、MET和AXL等多个靶点，已经被批准用于晚期肾细胞癌的一线和二线治疗。过去的研究发现，VHL在肾细胞癌的发展中扮演着重要角色，该基因可以导致HIF-2α过度表达，而过度表达的HIF-2α会引发癌症进展。 此前的研究表明，HIF-2α抑制剂单独治疗肾细胞癌可以取得一定的疗效，对于许多治疗耐药的肾癌患者，治疗应答率可达25%。2021年，HIF-2α抑制剂贝组替凡获得了上市批准，可用于治疗肾细胞癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 基于先前的研究成果，科学家决定联合使用卡博替尼和贝组替凡来探究这两种药物组合对肾细胞癌的治疗效果。 免疫治疗耐药后的新选择 这项二期临床试验由Dana-Farber癌症研究所牵头，在美国的10家医院和癌症中心进行的。入组的患者分为两组，第一组是未经治疗的肾细胞癌患者，第二组是之前经过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。这次刊登的数据主要是针对免疫治疗耐药后的患者的疗效数据。 患者每天口服一次120毫克的贝组替凡，每天口服一次60毫克的卡博替尼，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在两年多的时间里，共有52名患者参加了这项研究，中位随访时间为24.6个月。 入组患者的患者多数病灶缩小 在这52名患者中，其中16名患者的肿瘤病灶缩小，达到了临床缓解，治疗应答率为30.8%。其中一名患者肿瘤病灶完全消失，达到了完全缓解状态。另外15名患者肿瘤病灶有部分缩小，但未达到临床部分缓解状态。总体而言，疾病控制率达到了92%，且治疗的安全性可控。 讨论和启发 这项治疗研究为肾细胞癌患者带来了好消息，即在免疫治疗耐药后，可以通过卡博替尼联合贝组替凡来进一步治疗，并有可能再次使用免疫治疗（实现免疫治疗的再挑战）。 然而，对于其他类型的恶性肿瘤，目前不能确定该治疗组合是否能发挥作用，需要关注是否有类似的临床试验正在进行。此外，超级肿瘤抗原免疫细胞治疗（TILs）是一种替代的治疗方法，不用穿刺取得肿瘤组织，而是抽取外周血中的免疫细胞，接着对识别出的肿瘤免疫细胞进行体外扩增，并最终将其回输至患者体内发挥抗癌作用。TILs可治疗除肠癌和KRAS突变的实体瘤外的任何肿瘤，即使是之前使用过免疫治疗耐药后的患者也可以参与。 只要有新的治疗措施可以为之前的耐药治疗提供缓冲，就有可能实现免疫治疗的再挑战，这为治愈带来了希望。 . 参考文献： Toni K Choueiri et al, Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study, The Lancet Oncology (2023).

肾癌的治疗现在有了不少方法，有靶向药卡博替尼，有PD-1抑制剂O药，有CTLA-4抑制剂伊匹单抗等等。花样繁多的治疗方案有时也会让医生和患者犯难，不知道该选哪一个。   圣巴塞洛缪医院巴茨癌症中心主任Thomas Powles表示，我全都要：在COSMIC-313研究中，Powles教授团队就联用卡博替尼、O药和伊匹单抗三种药物，对肾癌来了一波「饱和式治疗」。   根据今年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的数据，三药联合的「饱和式治疗」方案相比O药+伊匹单抗的双免疫方案，在IMDC中风险肾透明细胞癌患者中，客观缓解率提高了10个百分点，疾病进展风险降低了37%[1]   电影《流浪地球》带火了一个词——饱和式救援，指的是不计代价，派出远超所需的物资和人员进行救援，保证任务的完成。在癌症治疗中，同样有类似的「饱和式治疗」，比如COSMIC-313研究。   这一研究共使用了3种抗癌药物，抗血管生成的靶向药卡博替尼、PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂伊匹单抗。其中，O+伊匹单抗的组合于20年5月获批用于肾癌，卡博替尼单药也于21年1月获批用于治疗肾癌，这两种肾癌疗法联合在一起的「饱和式治疗」会产生怎样的效果？     研究共纳入了855名IMDC评分为低风险或中度风险的晚期一线治疗肾透明细胞癌患者，其中IMDC中度风险患者占75%，低风险患者占25%。这些患者被随机分配接受卡博替尼+O药+伊匹单抗的「饱和式治疗」或O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   在中度风险患者中，「饱和式治疗」获得了45%的客观缓解率和88%的疾病控制率，中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。而双免疫治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为35%和75%，中位无进展生存期11.4个月。   相比于双免疫治疗，「饱和式治疗」降低了32%的疾病进展风险。在低风险患者中，两种治疗方法的效果没有明显差异。   IMDC中度风险患者中，「饱和式治疗」相比双免疫治疗降低了32%的疾病进展风险   不过在带来更好疗效的同时，「饱和式治疗」也带来了更多的不良反应。“饱和式治疗”组和双免疫治疗组分别有74%和42%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应。其中，IMDC中度风险患者中分别有67%和38%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应，14%和5%的患者因不良反应停止治疗。   目前，对总生存期的随访仍在进行之中，期待「饱和式治疗」能给我们带来新的惊喜。     参考文献： [1]. Powles T, Motzer R J, Albiges L, et al. Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib (C) plus nivolumab (N) and ipilimumab (I) […]

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，全面覆盖一线二线，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。本篇文章详细讲讲其中的一种“9靶点”药：卡博替尼。早在2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。但由于该药在国内尚未上市，大家对它的了解知之甚少。 首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。 VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。 卡博替尼晚期肝癌研究历程一览 01 II期研究数据 卡博替尼的疗效与安全性最初是在一项纳入526名晚期肿瘤患者的多队列、随机、中止试验中进行研究的。包括HCC在内的九种不同肿瘤患者使用卡博替尼胶囊(100mg/次)治疗。在这项试验中，去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌、HCC和NSCLC中均观察到>40%的疾病控制率(DCR)。 HCC队列纳入了来自欧洲或美国(n=26)和亚洲(n=15)肝功能保留的晚期HCC患者(仅为Child-Pugh A期)。大多数患者接受过一线系统治疗(n= 30)，其中大多数患者接受索拉非尼(n=22)；9名患者是初次接受系统治疗的；2名患者之前接受过两次系统治疗。研究结果表明，12周的DCR为66%，其中2例患者部分缓解(5%)。亚洲患者的DCR为73%。所有患者的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)分别为5.2个月和11.5个月。 02 III期临床数据 在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被随机分配以2:1的比例接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。 中期分析结果表明，卡博替尼组OS明显更长：10.2 vs 8.0个月(HR 0.76；95%CI 0.63 0.92；p = 0.005)。中位PFS也有显著延长：5.2 vs 1.9个月(HR 0.44;95% CI 0.36 0.52;P<0.001） ORR分别为4%和<1% (p=0.009)。 不止于晚期肝癌，联合PD-1新辅助治疗肝癌 在单臂1b期研究中，研究人员评估了新辅助卡博替尼和纳武利尤单抗在HCC患者中的可行性，包括传统切除标准以外的患者。研究共纳入15例患者，达到了其主要可行性终点。 在14例完成治疗并进行手术评估的患者中，13例可进行手术切除。1例患者对新辅助治疗没有临床反应，且肝脏储备不足，无法进行手术切除，该患者随后接受TACE局部治疗。在接受手术切除的患者中，1例患者因担心切除右侧门静脉蒂的肿瘤是否安全，未接受手术切除，继续接受全身治疗。其余12例患者(86%)成功接受了肿瘤切缘阴性的手术切除。 手术切除成功的12例患者中，4例有主要的病理缓解(肿瘤坏死90%以上)，1例有完全的病理缓解，即切除的患者中主要或完全的病理缓解率为5/12(42%)。根据RECIST 1.1，患者无病情进展，13/14的患者病情稳定(93%)，1例患者部分缓解(7%)。共有7例患者在研究基线时AFP升高，在8周治疗期间，所有患者的AFP均较基线至少下降30%。 卡博替尼和纳武利尤单抗在8周新辅助治疗期间的安全性和耐受性与两种单独药物的毒性特征一致。2例患者发生3级或更高等级治疗相关不良事件（TRAE，13.3%）。最常见的治疗相关不良事件是恶心、呕吐和疲劳；严重的治疗相关不良事件包括一例重症肌无力和一例自身免疫性肝炎，两者都可归因于纳武利尤单抗。 这项研究推进了HCC治疗的临床进展，证明了靶向治疗结合免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用。它也确立了在传统切除标准之外尝试现代全身治疗的前瞻性应用。尽管肝癌围手术期系统性治疗对提高无病生存率和总生存率有重要的需求，但目前还没有新辅助或辅助治疗的标准方案。总的来说，卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗，随后进行手术切除是可行的。

病友 肺癌肝转移（原发灶活检基因EGFR 20ins），联合卡博替尼肺部病灶控制很好，但是肝转移灶进展，可以换成联合仑伐替尼吗？ 最近碰见一个老生常谈的问题，为啥老生常谈的还要再谈呢？因为不断有新患者上网求助，总不能要求刚刚接触肺癌治疗的朋友就直接具有极高的知识储备量，能够理清病因、病理、基因还有药理。所以，这次面对这个问题，今天来完整梳理一下：转移灶可以根据病灶所在位置选药吗？对此，我要说三句话：大部分不合规矩；少部分有点合理；每种情况要具体分析。 1 根据转移灶的位置选药，可能大部分不合规矩，为什么呢？ 转移灶的病理性质源于原发灶，就如这位提出问题的朋友，肺癌肝转移，原发灶是肺癌，肝转移灶不是肝癌（习惯上说的“肝癌”是肝原发癌），而仑伐替尼批准适应症有肝原发癌，（暂时）没有批准用于肺癌，所以，如果肺癌无论是否转移到肝，用仑伐替尼都不合规矩。言及此处，熟悉笔者的朋友都知道我会说“但是”，因为我本来是个“不守规矩”的人，但是，我的“规（药）矩（理）”和上文说的“批准适应症”的规矩不一样，接下来，我们说一说从药物作用原理上，为什么根据转移灶位置选靶向药不合“规（药）矩（理）”。靶向药，顾名思义，针对细胞某个调控细胞生长发育的基因产物具有针对性的药物。根据转移灶位置的原发癌适应症选择靶向药，首先就违背了靶向药的选择基本原理——根据变异的驱动基因选择靶向药。抛开这位朋友的极端特殊情况（EGFR 20ins），如果有针对性靶向药可选，是基因变异重要，还是病灶位置重要呢？大家在病友群交流的时候或多或少会看到“脑转移的靶向药”这类字眼，这个不合理性我会在以后的文章详细介绍，当前我们要说这是基于某基因变异前提下、用药针对此基因产物范围内的局部可能存在适用性（例如EGFR敏感型突变，脑转移会有人推荐一款未上市的药物AZD3759），而没有这两个先决条件（下图），根据转移灶位置选择对于位置的原发癌获批的靶向药，绝大多数绝不合理。 2 遇上某些情况，又会出现少部分有点合理，这怎么理解呢？ 其实，我们看到这位朋友之前选择的卡博替尼（国内还未上市，卡博替尼是中文暂译名，外文通用名Cabozantinib，编号XL184，大家习惯称184）也不合规矩，但是合理。目前EGFR 20ins的专用靶向药继发耐药之后没有完善的耐药机理研究结论，不可能根据高频继发耐药基因选择“押宝”某个针对性的靶向药，所以，此刻无论是原有药物不变或减量的基础上，选择联合专用小分子抗血管靶向药安罗替尼、阿帕替尼，还是选择多靶点含抗血管作用的靶向药卡博替尼、仑伐替尼，都是有肿瘤耐药机制和药物机理方面的合理性的。因此，抛开所谓的刻板的规矩，在和自己的主管医生达成默契的前提下，适时选择自用合理不合规的超范围用药，就从求生角度来说，绝不应该被过度限制。如果真心帮助这类朋友，要做的是提醒相关药物的禁忌、风险还有可能出现副作用，以及不要在主管医生完全不知情的情况下冒险用药。 3 落实到个体情况，合理与不合理，怎么具体分析呢？ （1）靶向药选药第一原则，靶点 前文已经说过，这里不再赘述，只提醒大家，注意驱动基因的变异类型，不是所有驱动基因的变异类型都是可选靶向药的。 （2）分析耐药基因与异质性问题 就本文开头这位朋友的问题来说，耐药基因我们无从得知的情况下，只能说选择了卡博替尼是合理的，但是肺部病灶与肝转移灶产生了对同一个药物不同的疗效反应，即肿瘤异质性明显，龙生九子各不相同的情况出现了——这点和之前说的根据原发灶性质选药不同，不要感觉互相矛盾，继承驱动基因是普遍现象，出现转移灶的异质性是个别现象——因此，积极选择调整方案，或许是出路，但是这个“卡博替尼换成仑伐替尼”的选择并不合理，原因在两个药物的靶点上。（下图） （3）比对基因位点 两个药物作为同等级别的强效小分子抗血管药，对调的意义不大，我们重点看其他靶点。卡博替尼拥有EGFR突变继发耐药后的常见靶点MET，是MET的II型抑制剂，而仑伐替尼只有肺癌的罕见靶点RET融合，FGFR和KIT能否作为肺癌的驱动基因尚有争议。因此，我们可以说这位朋友更换仑伐替尼不合规矩，可惜我们不在乎，换了之后有效率绝不为零，也没有争议。但是这个更换从药物机理上推算有效率并不高也是事实，甚至肺部病灶如果是因为MET靶点获益也可能因为换药失去，这个才是“选择不合理”的根源所在。 4 分享一些实用信息 以上是理论分析、推演的内容，如果对于一些朋友理解有些困难，下面总结几条相对实用的经验，大家在遇上类似情况的时候，可能在与医生讨论的时候派上用场，但是如果与医嘱意见不一致，切记不要轻易脱离医生的监护之下尝试。 如认同以下内容，确实想要尝试，又无法和主管医生达成一致，可以争取专家会诊，获得评判。 01 预防脑转移，可以在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也是一些“不标准”、“易误导”说法中的所谓的“脑转移专用药”。 02 治疗脑膜转移，同上，在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也可以在某些药物的安全范围内考虑加量，当然，有脑脊液基因检测针对性选药更好。 03 治疗较小的脑实质转移灶（＜1cm），在排除禁忌之后可以尝试添加贝伐珠单抗，但是不适合选择小分子抗血管靶向药。 04 其他位置进展较快且基因状况不明或基因检测结果没有查到耐药原因，可以尝试排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向药。 05 治疗中的骨转移进展，绝不是添加了双膦酸盐或者地舒单抗就可以万事大吉了，还是需要调整抗肿瘤药物或射线的杀伤。 06 伴有胸腔积液的胸膜转移进展，可能因为血供问题造成口服、静脉药物难以在肿瘤环境里到达有效浓度，局部灌注药物是不错的选择。 希望大家在调整治疗方案的时候，在掌握更多基因与药物知识的情况下，都能积极与医生多沟通，选择合理的方案，不要模仿极端个例。

大多数晚期肝细胞癌（HCC）患者表现为潜在的肝硬化，其严重程度可通过Child–Pugh评估来判断。在Child-Pugh A人群中，大多数晚期HCC的系统治疗已在大型前瞻性随机研究中进行了研究，而大多数这些试验排除了肝功能不良的患者(Child-Pugh B或更严重的肝功能障碍)。因此，在晚期肝硬化患者中使用全身疗法的临床数据有限，导致这一人群缺乏治疗选择。 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括MET, VEGFR和TAM受体激酶家族，已被批准用于既往使用索拉非尼治疗的HCC患者。在关键的III期CELESTIAL试验中，与安慰剂相比，卡博替尼作为二线或三线治疗显著改善了之前治疗过的和Child-Pugh A晚期HCC患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。此次，我们在一项回顾性分析中评估了卡博替尼治疗Child-Pugh B级患者的疗效和安全性。 分析共纳入了73例Child-Pugh B级晚期HCC患者，其中卡博替尼组51例，安慰剂组22例。在Child-Pugh B亚组中，卡博替尼组与安慰剂组相比，患者往往具有更高的基线大血管浸润率（43%对32%），肝外扩散（82%对68%），甲胎蛋白≥400 ng/mL（39%对27%），HBV（35%对27%）和HCV（31%对18%）感染。 分析结果显示，在Child-Pugh B亚组中，接受卡博替尼的患者的中位OS为8.5个月，而接受安慰剂的患者为3.8个月（HR 0.32，95%CI 0.18-0.58）；使用卡博替尼中位PFS为3.7个月，而安慰剂为1.9个月（HR 0.44，95%CI 0.25-0.76）。 在客观反应方面，两组患者中均没有完全或部分反应。疾病控制率（DCR）方面，卡博替尼组为57%，安慰剂组为23%。 安全性方面，在Child-Pugh B亚组中，卡博替尼组中71%的患者经历了3/4级全因性不良反应（AE）。Child-Pugh B亚组中最常见的3/4级AE的发生率在数值上高于CELESTIAL试验中整体卡博替尼组，包括疲劳（20% vs 10%），腹水（14% vs 4%）和血小板减少症（12% vs 3%），而掌足部红质感觉（8% vs 17%）和高血压（8% vs 16%）则更低。 总结 大多数系统治疗HCC的试验都排除了肝功能不佳的患者(Child Pugh B或更严重的肝功能障碍)。在现实生活中，需要系统治疗的晚期HCC患者的肝功能往往由于肿瘤本身的原因而较差，或者是由于之前的HCC治疗导致肝功能恶化。因此，关于肝功能状况差的HCC患者系统治疗的安全性和临床结果的真实数据对于指导在这一人群中使用系统治疗具有重要意义。 总的来说，Child–Pugh B 肝硬化肝癌患者的预后较差，有大量未满足的医疗需求。本回顾性分析中提出的结果表明，卡博替尼在该患者群体中的安全性和有效性结局令人鼓舞。目前一项I/II期临床研究正在评估卡博替尼在一线治疗后伴有Child–Pugh B级肝硬化的晚期肝癌患者中的应用，我们也期待研究的最终结果。  

肝转移（LT）后HCC复发仍然是肝癌领域一项主要的治疗挑战，这类患者预后受到限制。在大多数情况下，复发发生在移植后前2年内。对于肝内或肝外肿瘤复发的寡转移患者，可采用手术或介入放射治疗，并具有治愈性。在不可切除、复发性肝细胞癌的情况下，建议进行全身治疗。今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。 患者入院经过和整体情况 患者女性，36岁，因右上腹痛被转诊到医院。肝脏的初步超声显示肝左叶有一个大的、不清楚的病变。血清y-GT水平轻微升高，为84 U/mL。AFP值为阴性。病史显示患者有轻微的二尖瓣脱垂，潜在的甲状腺功能减退，以及尼古丁摄入。没有任何基础肝病的证据，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病理或遗传代谢紊乱。磁共振成像(MRI)的发现与肝脏腺瘤一致。然而，不能排除高分化的HCC。 在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的HCC，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。 2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。 肝移植复发后抗肿瘤策略 七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。 2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝内HCC复发，对2处肝转移行RFA治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为HCC细胞后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。 患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。 在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别HCC病变。 从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。 在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮RFA。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。 病例总结 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。用于使用索拉非尼进展的晚期HCC患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月 vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博桑替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。 总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、RFA和全身治疗，使HCC复发后的长期生存超过10年。  

要点提示 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 新药：双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格 新药：盐酸米托蒽醌脂质体注射液国内获批 01 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 CheckMate 9ER试验显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼一线治疗在晚期肾细胞癌（RCC）患者中展现了显著更佳的无进展生存期（PFS）。1月12日，Lancet Oncol发表了CheckMate 9ER的患者报告结局（PRO）。结果显示，联合治疗与舒尼替尼相比维持或改善了PRO，且显著延迟了至患者报告结局评分恶化的时间。   期刊官网截图 在该国际多中心、开放、随机、III期试验中，18岁及以上的初治晚期RCC患者（透明细胞成分、Karnofsky体能状态≥70%且有可用的肿瘤组织）被随机分配（1：1）至纳武利尤单抗（240mg每2周一次静脉给药）加卡博替尼（口服40 mg/天），或舒尼替尼（口服50 mg/天）单药治疗4周（6周为一个周期）。在基线时和每6周按照预设探索性终点对PRO进行分析，直至第115周。使用FKSI-19评价疾病相关症状，使用EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）和英国效用指数评估整体健康状态。 2017年9月11日至2019年5月14日期间，323例患者被随机分配至联合治疗组，328例患者被随机分配至舒尼替尼组。中位随访时间为23.5个月（IQR 21.0–26.5）。PRO评分较基线的变化表明，与舒尼替尼相比，联合治疗组的结局更有利[FKSI-19总分的治疗差异为2.38（95%CI 1.20-3.56）， p<0.0001，效应量为0.33（95%CI 0.17–0.50）；FKSI-19疾病相关症状 V1的治疗差异为1.33（95%CI 0.84-1.83）， p<0.0001，0.45（95%CI 0.28-0.61）；EQ-5D-3L VAS的治疗差异为3.48（95%CI 1.58-5.39）， p=0.0004，0.30（95%CI 0.14-0.47）；EQ-5D-3L UK效用指数的治疗差异为0.04（95%CI 0.01-0.07）， p=0.0036，0.25（0.08-0.41）]，在大多数时间点达到显著性。与舒尼替尼相比，联合治疗组的FKSI-19总评分显示出具有临床意义的恶化风险降低（首次恶化事件HR 0.70，95%CI 0.56-0.86，p=0.0007；确认恶化事件HR 0.63，95%CI 0.50–0.80，p=0.0001）。 02 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 目前关于卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据较少。近日，探究卡培他滨与含有紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案整合治疗早期乳腺癌的随机、开放标签、多中心FinXX研究结果在JCO发表。在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。   期刊官网截图 2004年1月27日至2007年5月29日期间共入组1500例腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX组（753例患者），接受3个周期的多西他赛（T）加卡培他滨（X），随后接受3个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，或T-CEF组（747例患者），接受3个周期的多西他赛，随后是3个周期的环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶。研究者在15年随访的基础上进行了总生存期分析。 结果显示， TX-CEX组的患者的OS优于T-CEF组（HR 0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。亚组分析显示，在雌激素受体阴性患者和三阴性乳腺癌患者中，TX-CEX组的OS长于T-CEF组。 03 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 近日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过系统性全身治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，患者外周血复合标志物需满足以下指标中至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 04 […]

卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。   III期研究中期分析，未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示，PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS，两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的P值是 0.00451）。 对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。 在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大， 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处，并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而，COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据，结合上述原因，结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS […]

要点提示 Gastric Cancer：CEA和CA 19-9是胃癌患者术后独立预后因素 CCR：多靶点抑制剂卡博替尼或为STS患者带来全新希望 新药：一线治疗NSCLC，三代EGFR-TKI伏美替尼Ⅲ期临床达主要终点 新药：特瑞普利单抗两项上市申请获FDA优先审评资格 01 Gastric Cancer：CEA和CA 19-9是胃癌患者术后独立预后因素 研究者对CRITICS试验进行了事后分析，旨在于评价肿瘤标志物在欧洲可切除胃癌患者队列中的预后价值。结果发现：癌胚抗原（CEA）和CA 19-9是独立预后因素，未发现肿瘤标志物与ctDNA的关系。这些因素可能指导治疗选择，应纳入未来的试验中，以确定其明确的位置。    官网截图 本研究多变量分析结果显示：疗前CEA（HR 1.43；95%CI 1.11–1.85，p < 0.001）和CA 19-9（HR 1.79；95%CI 1.42–2.25，p < 0.001）升高与较差的OS相关。肿瘤标志物未升高、CEA或CA 19-9升高、两者均升高的患者接受潜在根治性手术的可能性分别为86%、77%和60%（p < 0.001）。尽管术前ctDNA和肿瘤标志物的存在都是生存的预后因素，但这两个参数之间没有发现相关性。 02 CCR：多靶点抑制剂卡博替尼或为STS患者带来全新希望 软组织肉瘤（STS）是一组罕见的异质性间叶组织肿瘤。几十年来，晚期、不可切除STS的主要治疗方法一直是姑息性化疗。多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼双重靶向VEGF和MET通路可能会在STS人群中产生临床获益。该Ⅱ期临床试验结果显示：在选定STS组织学亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤和平滑肌肉瘤）患者中观察到卡博替尼单药抗肿瘤活性，突出了STS的生物分子多样性。 官网截图 研究者在至少一线标准全身治疗后出现疾病进展的晚期STS成人患者中进行了一项卡博替尼单药的开放性、多机构、单臂Ⅱ期试验。患者在28天周期中接受60 mg口服卡博替尼每日一次，并评估了总缓解率和6个月无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 结果显示：入组的54例可评价患者中有6例（11.1%，95%CI：4.2%-22.6%）出现客观缓解（均为部分缓解）。6个月PFS为49.3%（95%CI：36.2%-67.3%），中位研究时间为4个周期（范围：1-99）。最常见的3/4级不良事件为高血压（7.4%）和中性粒细胞减少（16.7%）。无论临床结局如何，治疗一个周期后患者的循环HGF、可溶性MET和VEGF-A水平通常升高，而可溶性VEGFR2水平降低。 03 新药：一线治疗NSCLC，三代EGFR-TKI伏美替尼Ⅲ期临床达主要终点 11月1日，艾力斯医药宣布，其第三代EGFR-TKI类药物艾弗沙（甲磺酸伏美替尼）一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究（FURLONG）， 达到PFS的主要终点：相比一代EGFR-TKI治疗的对照组，伏美替尼治疗组显示了具有显著统计学意义和临床意义的PFS获益。该研究的具体数据结果将在未来的国际学术大会上正式公布。 04 新药：特瑞普利单抗两项上市申请获FDA优先审评资格 10月31日，君实生物宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理特瑞普利单抗两项鼻咽癌适应症的生物制品许可申请（BLA），分别是：联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。 参考文献： [1]Slagter， A.E.， Vollebergh， M.A.， Caspers， I.A. et al. Prognostic value of tumor […]

药物研发 1、安斯泰来针对X连锁肌管肌病患者实验性基因疗法AT132再一次发生受试者死亡的惨剧，该试验已于9月初暂停。 2、渤健宣布非阿片类止痛药vixotrigine在中期研究期间未能达到减少患者平均每日疼痛的预期目标，但该公司表示患者在接受vixotrigine治疗后，疼痛总体情况有所改善。 3、BMS公布了3期临床试验CheckMate-743的三年随访数据。试验数据表明，其抗PD-1抑制剂纳武利尤单抗，联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗构成的双重免疫疗法，与含铂标准化疗相比，一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者可获得持久的生存获益。 4、BMS在2021年ESMO虚拟大会上公布了Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗晚期或转移性肾细胞癌III期CheckMate-214研究的最新结果。结果显示，OY组合继续显示出持久的长期生存益处：在整个研究人群中，接受OY组合治疗的患者，有近一半在5年后仍然存活。 5、君实生物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的3期临床试验首次公布结果。研究结果显示，在标准一线TP化疗方案中加入特瑞普利单抗，可使晚期或转移性ESCC患者获得更优的PFS和OS，显著降低患者的疾病进展或死亡风险，显著改善生存获益，且无论PD-L1表达如何均可获益。 6、基石药业宣布抗PD-L1单抗舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌的注册性临床研究GEMSTONE-301入选ESMO年会重磅摘要并将以口头报告公布其详细数据，中位总生存期未达到vs24.1月，风险比HR=0.44；舒格利单抗的安全性良好，未发现新的安全性信号；大于等于3级治疗期不良事件发生率分别为24.3%和23.8%。 7、科济药业公布CAR-T候选产品CT041治疗实体瘤的一项临床研究进展。研究结果显示，与历史数据相比，CT041在难治性CLDN18.2阳性消化道肿瘤患者中显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性，特别是在晚期胃癌患者中有较为显著的疗效。 8、豪森药业在2021年ESMO年会上公布了阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究最终结果：患者的中位总生存期达到了30.2个月。 9、辉瑞和安斯泰来在对口服前列腺癌药物Xtandi联合雄激素剥夺治疗转移性激素敏感性前列腺癌患者的3期ARCHES试验研究的最终分析发现，与单独进行雄激素剥夺疗法相比，雄激素剥夺与Xtandi联合使用将使转移性激素敏感性前列腺癌患者的死亡风险降低34%，Xtandi能够显著延长前列腺癌患者寿命。 10、安进公布了针对KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者的Ib/II期CodeBreaK 101研究的首个联合疗法积极结果。新的数据显示，KRAS G12C抑制剂Lumakras与安进抗EGFR单抗Vectibix联用具有令人鼓舞的疗效和安全性，纳入疗效分析集的26例患者的客观缓解率为27%；疾病控制率为81%；未接受sotorasib治疗的难治性CRC患者的扩展队列中，33%产生应答。 11、阿斯利康公布了旗下沙丁胺醇和布地奈德的固定剂量组合PT027在中度至重度哮喘患者中两项III期试验的积极结果。该公司表示，与单独成分的沙丁胺醇180mcg和布地奈德160mcg相比，PT027两种剂量（180/160mcg和180/80mcg）在这两项三期试验中达到了所有主要终点，PT027显示出了对哮喘患者存在治疗收益。 12、Genmab和艾伯维宣布，其在研CD3/D20双特异性抗体epcoritamab的1/2期临床试验EPCORE NHL-1结果。该试验评估了该疗法在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性与疗效，在接受RP2D治疗的复发/难治性DLCBL患者中，试验中报告的初步疗效结果显示，患者达到88%的总缓解率和38%的完全缓解。 13、OSE和勃林格殷格翰共同公布了first in class选择性SIRPα抑制剂BI 765063联合PD-1单抗BI 754091治疗晚期实体瘤患者I期剂量递增积极数据。I期剂量递增的数据表明，BI 765063单药或联合PD-1单抗BI 754091治疗大量预处理晚期实体肿瘤患者具有良好的耐受性和活性。 14、Carrick Therapeutics在2021 ESMO大会上公布了first in class口服CDK7抑制剂samuraciclib的初步临床数据。研究共入组31例难治性患者，这些患者中81%患有内脏疾病，其中45%已发生肝转移；所有患者接受CDK4/6 抑制剂治疗后均出现进展，24例疗效可评估患者中，17例肿瘤缩小；2例达到部分缓解，13例疾病稳定。 15、Hepion Pharmaceuticals公布了在研新型亲环素抑制剂CRV431的2a期临床试验AMBITION的额外疗效数据。数据显示，接受CRV431治疗患者的生物标志物水平变化与CRV431的抗纤维化作用一致。 16、Adaptimmune Therapeutics宣布了其靶向MAGE-A4的T细胞抗原受体细胞疗法ADP-A2M4CD8，在多种实体瘤中开展的1期临床试验SURPASS的最新数据。结果显示，在5种实体瘤适应症（肺癌、膀胱癌、胃食管癌、头颈部癌和卵巢癌）中均观察到缓解；1例卵巢癌患者报告了完全缓解，在输注后6个月时仍维持缓解; 总缓解率为36%，疾病控制率为86%。 17、Ampio Pharmaceuticals宣布，在研疗法Ampion在3期临床试验AP-013中获得积极顶线结果，该试验评估了关节内注射Ampion，对膝关节严重骨关节炎成人患者的疗效。试验结果表明，在治疗12周时，Ampion使严重OAK患者的疼痛具有统计学显著性地减轻，并表现出显著的功能改善。Ampio计划与美国FDA讨论3期临床结果和生物制品许可申请。 18、Aerie Pharmaceuticals宣布TRPM8受体激动剂AR-15512滴眼液治疗干眼症的IIb期COMET-1研究获得积极结果，AR-15512对眼部多种症状和体征有统计学意义改善。结果显示，COMET-1研究在多个预先指定的症状终点具有统计学显著改善，包括：第84天的眼部不适，第14、28、84天时的干眼症状评估，以及第84天眼睛干燥。 19、Zymeworks宣布，其在研靶向HER2的双特异性抗体疗法zanidatamab，在一线治疗表达HER2的胃食管腺癌患者的临床试验中获得积极结果。截至2021年3月18日，在可以评估的22名患者中，zanidatamab与标准化疗联用，达到68.2%的确认客观缓解率。 20、Zambon宣布，使用其I-neb适应性吸入式气溶胶给药系统递送粘菌甲酸钠，在非囊性纤维化支气管扩张患者中进行的3期临床试验PROMIS-I中达到主要终点。相比安慰剂， CMS I-neb组NCFB患者疾病急性加重的年发生率显著减少（0.58比0.95，RR: 0.61，95% CI 0.46-0.82，p=0.00101）。 21、和铂医药公布，其产品HBM4003在澳大利亚针对晚期实体瘤患者进行的I期剂量爬坡临床试验取得积极结果。实验结果显示，I期研究的4个澳大利亚中心共入组20名晚期实体瘤受试者，20名患者中有13名患者先前曾接受过两种及两种以上的治疗方案，8名患者接受过PD-1治疗。HBM4003疗法显示出良好的安全性，未发现与肺、肾、心脏或内分泌系统相关的毒性。 22、友芝友生物宣布，旗下产品注射用重组抗EpCAM和CD3双特异性抗体药物针对恶性腹水患者进行的1期临床试验中期研究成果。研究显示，M701单药治疗展现出了良好的腹水控制效果，并表现出了良好的安全性和耐受性。在完成核心期治疗的16位受试者中，M701药物单药展现出良好的腹水控制效果，其中10位受试者的腹水减少或消失，其余6位受试者的腹水也未明显增长，总体上腹水病灶的客观反应率为62.5%，疾病控制率为100%。 23、传奇生物宣布，基于FDA批准的IND申请，将开始在研细胞疗法LB1901的1期临床试验。LB1901是一款在研自体CD4靶向CAR-T疗法，可与CD4特异性结合，用于治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤，或皮肤T细胞淋巴瘤。 24、麓鹏制药宣布其在研新药LP-118的临床I期研究完成首例患者给药，旨在评估LP-118对晚期恶性肿瘤患者的安全性/耐受性、探索最大耐受剂量和剂量限制性毒性，人体药代动力学特征以及确定后期临床研究推荐剂量，并同时评估其初步疗效。 药物审批 FDA 1、武田宣布FDA加速批准Exkivity上市，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变并且接受铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这是美国批准的首个针对EGFR […]

8月，FDA迎来了一波新的“爆发”，几款重磅新药获得批准，还有许多非常有潜力的药物获得了孤儿药资格，代表着一个又一个“难治”的癌症适应症，终于有望迎来新的“解决方案”。 获批的新药当中，最值得重视的是多斯塔利单抗。8月18日，这款PD-1抑制剂获批了实体瘤的适应症，正式成为了第四款正式上市的“广谱抗癌药”，以及继派姆单抗之后的第二款获批实体瘤的PD-1抑制剂。 01 派姆单抗获批肾细胞癌一线治疗适应症，免疫+靶向再下一城！ 药物名称：派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）+乐伐替尼（Lenvatinib，Lenvima） 简介：这是派姆单抗与乐伐替尼这对“搭档”获批的第二个适应症，也是这一组合至少十大适应症当中的一种。派姆单抗与乐伐替尼的组合的获批或在研适应症横跨非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、子宫内膜癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈癌、尿路上皮癌等多类实体瘤。 适应症：一线治疗晚期肾细胞癌成年患者 日期：2021年8月12日 状态：批准 相关临床试验及数据： 【CLEAR/KEYNOTE-581试验】接受派姆单抗+乐伐替尼治疗的患者中位无进展生存期23.9个月，接受依维莫司+乐伐替尼治疗的患者中位无进展生存期14.7个月，接受舒尼替尼单药治疗的患者中位无进展生存期为9.2个月。 接受派姆单抗+乐伐替尼治疗的患者整体缓解率为71%，其中完全缓解率高达16.1%；接受依维莫司+乐伐替尼治疗的患者整体缓解率为53.5%，接受舒尼替尼治疗的患者整体缓解率为36.1%。 派姆单抗+乐伐替尼治疗患者中位缓解持续25.8个月，依维莫司+乐伐替尼治疗中位缓解持续16.6个月，舒尼替尼单药治疗中位缓解持续14.6个月。 02 又一款全癌种抗癌药获批，疾病缓解3年！ 药物名称：多斯塔利单抗（Dostarlimab-gxly，Jemperli） 简介：多斯塔利单抗是一款PD-1抑制剂，也是继派姆单抗之后第二款获批了实体瘤适应症的PD-1抑制剂。 适应症：错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期实体瘤成年患者 日期：2021年8月18日 状态：加速批准 相关临床试验及数据： 【GARNET试验】在dMMR的实体瘤患者中多斯塔利单抗取得了41.6%的出色缓解率，其中包括了超过9%的完全缓解率；除此以外，超过95.4%的患者缓解持续了半年以上，中位缓解持续时间长达34.7个月，接近3年。 03 无病生存期翻倍！纳武单抗辅助治疗尿路上皮癌新适应症获批 药物名称：纳武单抗（Nivolumab，Opdivo） 简介：纳武单抗是一款经典的PD-1抑制剂。 适应症：辅助治疗根治性切除术后复发风险高的尿路上皮癌患者，无论患者是否接受过新辅助化疗、是否存在淋巴结受累或PD-L1状态如何 日期：2021年8月20日 状态：批准 相关临床试验及数据： 【CheckMate-274试验】术后接受纳武单抗辅助治疗的患者，中位无病生存期为20.8个月，几乎达到了接受安慰剂治疗的患者的10.8个月的两倍。尤其在PD-L1表达≥1%的患者当中，纳武单抗方案的优势更加明显，患者疾病复发或死亡的风险降低了45%。 04 胆管癌新药获批，22%的患者无进展生存期超过1年！ 药物名称：Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120） 简介：Ivosidenib（IVO，AG-120）是一款靶向IDH1突变的药物，曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。 适应症：曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者 日期：2021年8月26日 状态：批准 相关临床试验及数据： 【ClarIDHy试验】使用Ivosidenib治疗胆管癌，患者的中位无进展生存期为2.7个月，超过了安慰剂的1.4个月。此外，Ivosidenib治疗的6个月无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%；而安慰剂治疗的患者分别为0%和0%。 除了新获批的药物以外，还有一部分新药获得了孤儿药、快速通道等称号或资格，代表着它们的潜力得到了FDA的认可，未来发展受到了重视。 其中一部分药物，非常有希望填补现有的治疗空白，让一部分患者取得更好的治疗效果。 01 粘膜黑色素瘤新药进入快速通道 药物名称：Nemvaleukin Alfa 简介：Nemvaleukin Alfa是一种白细胞介素-2（IL-2）变体免疫疗法。 适应症：粘膜黑色素瘤 日期：2021年8月3日 状态：快速通道 相关临床试验及数据： 【ARTISTRY-6试验】正在进行临床试验。 02 超过60%的患者无病生存3年！阿特珠单抗进军肺癌辅助治疗领域 […]

近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？ 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？ 和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。 综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先？ 1 “双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。 目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后，早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。 目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料： Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

要点提示 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 01 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 紫杉醇和多西他赛等紫杉类药物被广泛用于各种癌症，其用药前往往需要给予地塞米松等类固醇预防过敏，然而临床实践中地塞米松的使用仍存在很大差异。 8月6日，Journal of Clinical Oncology杂志在线发表的一项回顾性研究结果显示，对于预防紫杉类药物引起的过敏反应，地塞米松剂量和给药途径的影响不大。考虑到反复、大剂量给予类固醇的潜在不良事件风险，该研究结果提示，常规使用小剂量地塞米松（如单次10 mg）可最大程度地减少大多数患者的过敏反应和类固醇副作用。 官网截图 该研究对2010年1月至2020年6月在斯坦福癌症研究所接受紫杉醇或多西他赛的患者的治疗前地塞米松用法用量与过敏反应发生率或严重程度进行了回顾分析。考虑的变量包括地塞米松用量和用法、紫杉类剂量和类型、临床癌症类型、性别和种族。 结果显示，5217例患者接受过紫杉醇或多西他赛治疗，其中3181例符合分析标准，过敏反应发生率为8.3%。在调整后的多变量分析中，研究人员发现，妇科肿瘤门诊患者的总体（HR 1.34）和高级别（HR 2.34）过敏反应风险升高；女性患者的总体（HE 1.26）过敏反应风险升高，但高级别过敏反应风险未升高；其他所有评估的变量均与过敏反应的发生率和严重度无关。 02 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 晚期乳腺癌的内分泌治疗耐药仍然是一个重要的临床问题。在II期ENCORE301研究中，甾体类芳香化酶抑制剂（AI）依西美坦加用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Entinostat改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，在III期E2112研究中，该组合方案未改善AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存。研究结果与8月6日在线发表于Journal of Clinical Oncology杂志。 官网截图 E2112是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，入组非甾体类AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性或男性。患者随机接受依西美坦（25 mg，每天一次，口服）+Entinostat（5 mg，每周一次，口服）（EE组）或依西美坦+安慰剂（EP组）。 研究结果显示，从2014年3月至2018年10月，共608例患者被随机分至EE组或EP组。中位年龄为63岁（范围29-91），60%患有内脏疾病，84%在肿瘤转移的情况下接受非甾体类AI治疗后进展。之前的治疗包括化疗（60%）、氟维司群（30%）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（35%）。 EE组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少（20%）、低磷血症（14%）、贫血（8%）、白细胞减少（6%）、疲劳（4%）、腹泻（4%）和血小板减少症（3%）。 EE组和EP组的中位PFS分别为3.3个月与3.1个月（HR 0.87；95%CI 0.67-1.13；P=0.30），中位OS分别为23.4个月与21.7个月（HR 0.99；95%CI 0.82-1.21；P=0.94），客观缓解率分别为5.8%和5.6%。药效学分析证实了恩替司他治疗的靶标抑制作用。 该结果不支持Entinostat与依西美坦联合用于AI耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。 03 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 近日，默沙东（MSD）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予帕博利珠单抗补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，作为在处于IIB或IIC级黑色素瘤成人和儿童（12岁及以上）患者中，接受完全切除手术后的辅助治疗。 该项批准是基于III期临床试验KEYNOTE-716的积极结果。中期分析表明，与安慰剂相比，在高危II级黑色素瘤患者中作为手术后辅助治疗，帕博利珠单抗单药治疗显著改善无复发生存期（RFS），达到主要终点。 04 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 近日，Exelixis公司宣布，美国FDA已授予其多激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib）补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于治疗12岁及以上分化型甲状腺癌（DTC）患者。这些患者在接受既往治疗后出现疾病进展，并且为放射性碘难治性。 本次申请基于关键性III期临床试验COSMIC-311获得的积极结果，与安慰剂相比，卡博替尼使患者的PFS显著改善（HR 0.22，96%CI 0.13-0.36，p＜0.0001）。  

作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。    

近日，ASCO更新了晚期肝细胞癌的治疗指南，文章发表在顶级医学杂志JCO上。指南纳入了九项Ⅲ期随机对照试验，讨论了晚期HCC患者的多种治疗方案，最终为患者提供了一线、二线和三线治疗的推荐方案。 1 晚期肝癌患治疗 8种药物，全线开花 根据指南的推荐结果，小编整理了指南的一线、二线、三线推荐治疗选择。 从下图可以发现，无论是一线治疗，还是二线治疗，都至少有两种以上的治疗方案可以选择，即使是三线治疗，我们的患者也是有多靶点的TKI抑制剂可以选择，可谓是全线开花。 然而，时间如果倒退回2017年以前，我们会发现，晚期肝癌领域曾经有长达10年的时间，只有索拉非尼一款靶向药。而在2007年索拉非尼问世前，晚期肝癌患者则只有化疗一个选择。患者治疗的客观缓解率（ORR）也是长期低于10%，进展缓慢。 这样的僵局，一直到2017年，才开始被逐渐打破。随着更多靶向药和免疫药物的陆续问世，晚期肝癌患者终于迎来了百花齐放的春天，使得国内外指南陆续更新。 2 一线治疗 “后浪”T+A组合成功晋级 晚期肝癌患者的一线治疗在指南中，有3种推荐方案，分别是阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A），索拉非尼和仑伐替尼。 其中，T+A方案是本次指南在一线治疗中的首选推荐，这主要是基于IMbrave150的研究结果。而仑伐替尼凭借出色的有效率和无进展生存期数据，也牢牢占据了一线治疗的推荐地位。 那么，针对这3种治疗选择，都有哪些临床数据值得我们关注呢？一起来看一下。 IMbrave150研究：这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，对比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。最终T+A组取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双终点改善的结果。 ○ 中位OS：T+A组暂未达到，索拉非尼组为13.2个月； ○ 中位PFS：T+A组6.8个月，索拉非尼组为4.3个月； ○ 另外T+A组的ORR高达27.3%，DCR为73.6%。   REFLECT研究：这是一项多中心的Ⅲ期临床试验，对比了仑伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。 ○ 中位OS：仑伐替尼组为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，无统计学差异。 ○ REFLECT的亚组分析发现，仑伐替尼组在中国，台湾和香港的中位OS，比索拉非尼组的延长了整整4.8个月。 ○ 仑伐替尼对乙肝相关性肝癌治疗效果更好。   SHARP试验：这是一项在欧美地区开展的Ⅲ期临床试验，对比了索拉非尼和安慰剂在一线治疗晚期HCC患者的情况。 ○ 中位OS：索拉非尼组为10.7个月，安慰剂组为7.9个月，显著延长了患者总生存期。 ○ 索拉非尼组ORR为3.3%。   ORIENTAL试验：而另一项有关索拉非尼的研究，是在亚太地区开展的。 ○ 中位OS：索拉非尼组为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。 ○ 尽管数据不如欧美数据，但是索拉非尼仍然表现出了显著延长总生存期的效果。   基于指南纳入的研究结果来看，在一线治疗中，T+A方案凭借确凿的生存期数据，疗效显著优于索拉非尼。   但在真实世界中，患者情况更为复杂，难免会有副作用或者是不适用的情况出现。所以指南也特别强调，患者如果出现食管静脉曲张等副作用，应给予相应管理。   如果患者是T+A方案的禁忌人群，还有TKI抑制剂索拉非尼或仑伐替尼，这两种治疗方案可以使用。   另外，T+A方案有一定的出血风险，仑伐替尼有高血压风险，而索拉非尼有更多的手足皮肤反应（HFSR）发生率，但它们均有改善疾病进展时间和稳定病情的作用，对OS和PFS有一定的延长效果。   3 二线治疗：患者人群分层 有望向精准治疗迈进   而在二线治疗中，治疗方案也是有很多选择，索拉非尼、仑伐替尼，卡博替尼、瑞戈非尼，雷莫芦单抗，T+A，K或O。随着更多研究结果的出现，治疗方案的排列组合，有望给更能获益的人群找到对的治疗选择。 […]

近几年来，我们的癌症医疗水平有了极大的提升，各种各样的抗癌“神药”不断在刷新我们对癌症治疗的理解。抗癌新药层出不穷，大幅度提高了各类实体瘤的疗效，这原本是一件振奋人心、鼓舞士气的好事。 不过，由于肿瘤学是一门极其复杂的学科，新药研发又是一项系统性工程，正常的病友难免无法准确区别各类消息的真伪。一些似是而非的资讯在病友群、癌友圈里流传。 这些消息，有的是对重磅学术进展的生动科普，是值得鼓励和推广的；但是，有的消息，却是以讹传讹，甚至是别有用心的商家释放的烟雾弹，目的是诱使求胜心切的肿瘤病友，进行不必要的支出，“谋财害命”。 为了正本清源，本文将对病友圈讨论最热烈的10大抗癌神药，进行坦率、简洁的辣评，希望能对癌友们选择治疗方案、治疗药物，有所帮助。   01 PD-1 PD-1抑制剂，包括PD-1抗体、PD-L1抗体，包括国产的、进口的，这几年在几乎所有实体瘤中攻城略地、捷报频传，的确是一类正规的、客观有效的治疗手段。   不过，最近一段时间，PD-1抑制剂已经被部分病友视作“100%起效的救命稻草”。事实上： ① PD-1抑制剂单药治疗，在绝大多数实体瘤中，有效率仍然偏低，徘徊在15%-30%之间，虽然联合用药能大幅提升有效率，但距离100%控制癌症甚至治愈癌症，还有很长的路要走。 ② PD-1抑制剂起效以后，也不是100%都能疗效长期维持，目前已经越来越多地出现获得性耐药问题，也就是一开始起效，肿瘤明显退缩，结果用了几个月到几年后，再次出现肿瘤反弹、疾病进展。 ③ PD-1抑制剂治疗，总体而言不良反应轻微，但是包括免疫性心肌炎在内的致死性的副作用仍然间断发生。免疫性心肌炎虽然发生率很低，但病死率高达50%左右。 ④ 此外，不同的PD-1抑制剂，虽然横向对比疗效和副作用基本类似；但是，个别PD-1抗体存在一些独有的不良反应，也需患者们警惕。 ⑤ 病友在选择PD-1抗体的时候，由于品种众多。一般建议，要么选择已经获得官方适应症批准的品种；要么直接选择价格最低的品种。部分医生死命推荐某个品牌，又说不出具体原因的情况，多数是出于商业上的利益。 02 CTLA-4 CTLA-4抑制剂是与PD-1抑制剂一起，获得2018年诺贝尔生理学和医学奖的另外一大抗癌突破，而且在欧美是先于PD-1抑制剂上市的正规治疗。   不过，CTLA-4抗体的不良反应发生率，高于PD-1抑制剂，尤其是免疫性炎症的发生率有较大幅度的提高。尤其需要重视是：免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性心肌炎。   因此，在尝试CTLA-4抗体单药或CTLA-4抗体联合PD-1抑制剂时，一定要高度重视不良反应的监测和管控。   03 奥希替尼 奥希替尼（代号：AZD9291，商品名：泰瑞沙），是在病友圈里最有名的肿瘤靶向药。在该药物正式上市之前，甚至是在该药物正式在全球上市之前，国内的病友圈里已经流传着诸多购买仿制药等替代品的渠道和资讯，从可见该药物的火爆程度。   不过，奥希替尼毕竟是一款靶向药，目前重点推荐给有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗或者明确有T790M突变的晚期非小细胞肺癌的后线治疗，对于没有EGFR突变或者1代、2代靶向药耐药后没有T790M突变的病友，盲试奥希替尼我们是坚决反对的。   事实上：基于目前已有的数据，对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，比较推崇直接首选奥希替尼；而不是先尝试第1代、第2代靶向药，因为先用第1、2代靶向药的病人，后续只有大约30%的患者在现实生活中有机会用上奥希替尼。   早中期非小细胞肺癌手术切除后、明确携带EGFR突变的患者，是否可以接受奥希替尼辅助治疗，目前仍然存在争议。尤其是部分患者希望免去辅助化疗，直接单独接受奥希替尼辅助治疗，在相应的大规模数据出炉之前，我们依然要谨慎对待。   04 卡博替尼 XL184，大名：卡博替尼，是另外一款在病友圈流行的靶向药，这是一款多靶点、口服的以血管生成为主的靶向药，其本质其实与已经在国内上市的阿帕替尼、安罗替尼、呋奎替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等药物是类似的。   只不过，由于该药物可能尚未在国内上市、在境外售价高昂以及部分小规模数据提示对骨转移有较好的疗效，从而在国内病友圈内被传成神药。   事实上：这类靶向药在绝大多数实体瘤中，是作为其他更有效的药物治疗失败后，三线及后线治疗的药物，也就是“死马当活马医”的时候再用，这类药物的有效率普遍偏低，对生存期的延长也非常有限，部分患者一旦停药后，甚至出现“肿瘤爆发进展”。   因此，病友们要理性面对，合理选用抗血管生成药物，尽量选择已经上市的、渠道正规的药物。   05  二甲双胍 二甲双胍，是2型糖尿病病友广泛使用的口服降糖药，一直以来有众多动物实验和大大小小的临床研究数据支持：二甲双胍，配合传统的抗癌治疗，可以起到更好的疗效。     因此，一小部分没有糖尿病的肿瘤病友，也在跟风口服二甲双胍。不过，坦率地说，截至目前，尚无一锤定音的、业内公认的三期临床试验数据支持二甲双胍的抗癌疗效。   最有说服力的一个故事是：我国著名肿瘤学家、第三军医大学大坪医院的何勇教授十几年来一直专注于研究二甲双胍增敏抗癌药的疗效，在这个领域发表了众多的体外实验数据、小规模临床试验数据，堪称是国内推广二甲双胍抗癌的第一人。   不过，前两年，何勇教授自己主持的一项三期随机对照临床试验，证实宣告二甲双胍在晚期肺癌中并不能提高传统治疗的疗效。作为一个严谨、正直的医学专家，何勇教授把这样一个违背自己多年畅想，同时打脸国内外众多追随者的研究结果，原原本本地公开发表出来，在全球学术圈引起了震动。   因此，截至目前，二甲双胍抗癌只是一个“传说”。考虑到是药三分毒以及经济支出，我们不建议不合并糖尿病的普通肿瘤病人，大规模口服二甲双胍。 […]

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂，一些“奇奇怪怪”的细节问题，开始层出不穷。每个问题，都不算太大，但较真起来，都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题，比较零散，且多数时候也未必有高级别的循证医学证据，因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起，给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换：PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解，有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代，又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换，主要有两种形式： 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如，不同品牌的PD-1抗体之间的互换，或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换，国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说，基于目前的循证数据和临床经验，对于绝大多数病友而言，单纯进行PD-1抑制剂内部的互换，并不能提高疗效。 但是，的确存在用某一个PD-1抗体无效，换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例，这类极端案例发生的部分原因，是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体，学术界称之为“抗药抗体”，目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此，一种PD-1抑制剂使用后无效，盲目地更换为另一种PD-1抑制剂，并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来试一试CTLA-4抗体，或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体，这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后，肿瘤明显缩小，过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友，身体里的肿瘤对免疫治疗，某种程度上讲，是敏感的，是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后，换成CTLA-4抗体，或者换成双免疫治疗，对于没有其他更好选择的部分病友而言，是一种值得推荐的尝试。而且，这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期，还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题：用CTLA-4抗体副作用太大，无法耐受，想换成PD-1抗体，会不会副作用还是无法耐受？毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况：用PD-1抗体副作用太大，无法耐受，想换成CTLA-4抗体，原来出现的副作用会不会再次出现？ 这是一个非常有趣的问题，国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来，全法国19家大型医疗机构的相关数据：56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应，后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友，纳入了研究。 改用PD-1抗体后，36%的患者再次出现免疫相关不良反应，21%（12个）的患者出现的3-4级较为严重的不良反应，其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的，等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过，经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗，所有发生严重不良反应的患者，都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言，对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者，换用PD-1抗体总体安全性是可控的，疗效也还不错，但是需要密切观察，重视严重不良反应发生的蛛丝马迹，及时果断处理。 2 PD-1治疗失败，会不会干扰 其他传统药物的疗效？ PD-1抑制剂单药或者联合治疗，越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗，这本身是一件好事，代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是，总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感，治疗失败的案例时有发生。 那么，首选了PD-1抑制剂治疗，万一治疗失败，会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢？ 事实上，这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过，PD-1治疗失败的患者，再接受化疗或者再接受放疗，疗效不仅不打折扣，似乎还能一定程度增加敏感性。近期，又有研究显示，PD-1治疗失败后，也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者：64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗，还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后，尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼（XL184）。 结果显示：客观有效率为36%，控制率为79%；中位中生存时间为13.1个月，中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据，基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说，PD-1抑制剂治疗，并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌：PD-1抗体联合 恩杂鲁胺，客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤，一路高歌猛进，已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是，前进的道路上有几个难缠的拦路虎：一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前，对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者，免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过，近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者，接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示：5名患者PSA下降超过50%，12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小，起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例：治疗后，不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶，都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献： [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]

抗癌好消息不断，卡博替尼怒刷存在感

展望最前沿，一览新药风采

短短两年，5种新药上市，肝癌“绝症帽子”有望早日摘除！

“假药”之争，还会持续多久？

肝癌患者迎来重磅抗癌药卡博替尼，减轻56%的死亡或者进展风险

肺癌一天尚未被治愈，新药研发就会永不止步

新疗法增多，为治疗方案以及用药顺序带来了更多选择

导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌，肝癌患者又多了一个救命良药   在众多抗癌药中，有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼，江湖简称“184”：靶点众多，适应症极广，江湖传说众多，还能联合PD-1抗体，很有个性。 多靶点覆盖： 据报道，184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，至少有9个，应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点，经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此，有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式   适应症很广： 肾癌患者可以 “正大光明”的用它，美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗，显著延长患者的生存期。 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）表明：非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它，效果还很不错。比如，RET重排肺癌患者，使用184的有效率28%，肿瘤控制率高达100%。 另外，184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体，针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤，有效率33%，控制率71%。   以上具体临床数据，请参考：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼   坊间早就有流传，晚期肝癌患者可以尝试184治疗，单用或者联合其它药物（比如仑伐替尼，又叫E7080），不少患者能有不错的效果。不过，这只能算是一种“传说”，缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近，一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明：184作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计： 招募760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗，每天60mg；1/3的患者使用安慰剂。具体如下：   临床数据： 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下： 而对于只经过多吉美治疗的患者来说，184组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月，具体如下：   副作用： 184的副作用不小，常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。   肝癌在我国的发病率很高，一年至少46万新发病例。传统认为，肝癌的治疗药物很少，主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过，这几年，肝癌迎来了多个重磅新药。   一线治疗方面，仑伐替尼（E7080）强势碾压多吉美，有效率更高，副作用更小。二线治疗方面，FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时，新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中（Keynote-224），有效率也有16.3%。所以，肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次，卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”？拭目以待！ 咚咚往期相关文章： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   最后，对新药临床试验感兴趣的肝癌患者，可以积极联系我们，咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验，具体如下：   参考资料： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc 

  一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI），2018年的年会今日在美国旧金山开幕。今年的大会主题是——多学科诊治：各地实践，全球成果。 在大会正式召开的前几天，几项重磅研究的成果已经提前公布。其中，靶向药卡博替尼和PD-1抗体，用于治疗肝癌，分别获得了非常不错的疗效。本文汇总在一起，分享给大家。   PD-1抗体K药，二线治疗晚期肝癌：疾病控制率62%   这是一项二期临床试验，入组的均为多吉美治疗失败的晚期肝癌患者，一共入组了104位志愿者，接受K药治疗。截止到2017年8月24日，有23例患者仍在用药。中位随访时间为8.4个月。中位年龄为68岁，其中21%的患者为乙肝携带者，26%的患者为丙肝携带者（这是在欧美人群中招募的志愿者，要是在中国，估计一大半患者都是乙肝携带者），63.5%同时存在肝外转移（绝大多数都合并肝外的转移，这是一组相对比较难治的患者）。 结果显示：1位患者肿瘤完全消失、16位患者肿瘤明显缩小，47例患者疾病稳定，总的疾病控制率为62%。中位起效时间为2.1个月（PD-1抑制剂，在绝大多数实体瘤中，中位起效的时间均在2-3个月左右；因此，用药才一个月，就去查CT、MRI，发现肿瘤没有缩小，就急急忙忙停药，是不可取的武断行为）。94%的治疗有效的患者，疗效维持时间已经超过半年。6个月的总生存率为77.9%，无疾病进展生存率为43.1%。 副作用方面，需要注意的是：3例患者出现了免疫性的肝炎，发生率为2.9%，与既往公布的数据持平。 ‍ 咚咚点评：PD-1抑制剂，单药使用，治疗晚期肝癌，有效率总体都在15%-20%之间，疾病控制率都在60%-70%之间；而一旦PD-1抑制剂起效，其疗效维持时间是相对较久的，因此业内普遍预计，如果将PD-1抑制剂作为晚期肝癌的首选治疗，其疗效不会差于目前已有的靶向药（多吉美、瑞戈非尼、乐伐替尼以及卡博替尼等），类似的三期临床试验，预计很快会公布正式的结果。而不久的将来，PD-1抑制剂联合靶向药，将成为晚期肝癌，真正意义上的“王者”。 现在，国产PD-L1也在争夺肝癌一线治疗的战场，相关临床招募正在火热进行中，还没用靶向药的肝癌咚友可以在APP里面联系咚咚助手小红报名参加临床。注意，是小红不是小青哦。   卡博替尼用于晚期肝癌二线治疗：大幅度提高总生存期   这是一个三期临床试验，707名多吉美治疗失败的晚期肝癌患者，2:1入组，试验中接受卡博替尼60mg每天一次的治疗，对照组接受安慰剂治疗。38%的患者为乙肝携带者，24%的患者为丙肝携带者。超过1/4的患者，已经至少接受过2种治疗失败。 卡博替尼组的疾病控制率为64%，客观有效率为4%；安慰剂组，疾病控制率为33%，客观有效率为0%。对于那些二线治疗的患者，卡博替尼组的中位总生存期为11.3个月，而对照组为7.2个月，相差4.1个月，死亡风险下降了60%。两组的中位无疾病进展生存时间，分别为5.5个月和1.9个月。 许多病友都认为靶向药无法延长总生存期，其实这是一个误区。卡博替尼相比于对照组，中位总生存期，延长了4.1个月，又是一例辟谣的铁证！   参考文献： [1]Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the randomized phase III CELESTIAL trial. […]

  卡博替尼（小名：XL184），是一个“很脏”的抗癌药，因为其针对的靶点实在是太多了：对VEGFR、MET、RET、KIT、FLT、Tie2、AXL、PDGFR等靶点都有一定的抑制作用，尤其是对VEGFR2、RET、MET等靶点抑制能力较强。 ‍目前，卡博替尼主要用于晚期肾癌的治疗，对于肝癌、甲状腺癌、RET突变的肺癌、软组织肉瘤等其他众多实体瘤也有一定的疗效。 此外，江湖一直传说：卡博替尼对于‍控制骨转移，有特殊的功效（详见：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼）。 关于卡博替尼用于治疗合并骨转移的实体瘤患者，近期JCO杂志发布了一个三期临床试验的亚组分析，用大数据说话，力证了卡博替尼的疗效优势。 METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1：1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移，这一次就对这142名患者的情况进行了深入的二次分析。 142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来磷酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。 截止到2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！ 在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！ ‍ 副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。 目前，卡博替尼已经和索坦一道成为晚期肾癌的首选治疗，从上述数据中推测，对于合并骨转移的患者，或许卡博替尼是更好的选择。而在一线索坦治疗失败的患者中，除了免疫治疗，卡博替尼更是当之无愧的首选。 参考文献： [1]Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases? Subgroup Analysis of the METEOR Trial. J Clin Oncol. 2018 Jan 8:JCO2017747352

马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。   PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤   合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美‍国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。   帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗   HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试‍验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者‍中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer