三线治疗

晚期肿瘤患者的治疗会是一个漫长的过程，所谓一线二线和三线治疗，其实指的是治疗方案的选择和应用顺序。 一线治疗： 指的是诊断以后的首轮治疗，这种情况下所选的治疗方案是效果最好、副作用最小的方案。对于敏感肿瘤，争取通过一线治疗方案达到完全缓解。 比如：治疗小细胞肺癌的EP方案，这就是经典的一线治疗方案，近30年没有变过，这组治疗，可以使大部分的小细胞肺癌得到控制，甚至是使肿瘤病灶完全消失。 二线治疗： 指的是一线治疗后，患者再次出现肿瘤进展后的治疗，这时的肿瘤已经对一线治疗方案耐药，所以会换另一组抗癌机理不同的方案，这就是二线治疗。 和一线相比，二线治疗方案或者是疗效劣于一线，或者是副作用偏大，或者是价格偏高等。还以小细胞肺癌为例：一线EP方案治疗失败后，二线推荐的治疗方案是拓扑替康，这也是经典的二线推荐。 三线治疗： 指的是二线治疗失败后，再次换用其它方案的治疗。一般到三线时，可选择的药物和有效的治疗方案就越来越少了。 总之，一线治疗是最重要的治疗，也直接决定着患者的生存预后，因为随着肿瘤对一线治疗的耐药，后线治疗的效果会越来越差，患者的身体状况也会大不如前。至于怎么选择一线二线药物，小编只能告知您参考诊疗指南进行选择。 以结直肠癌为例看一下一二线方案 结直肠癌确诊后，医生一般都会建议每位患有转移性结直肠癌（mCRC）的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。 需要进行检测的基因有： MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK 看见这么多种类的药物，到底该如何选择，如何搭配联合使用效果最好呢？ 一线治疗 在用药前，医生一定会看一下基因检测结果。如果基因检测报告显示：没有RAS 或者BRAF基因突变的话，则推荐选用化疗联合抗EGFR靶向药治疗。一般建议抗EGFR靶向药一定要在一线使用，因为后线使用的话，效果会大打折扣。 这个治疗效果如果不佳，则换一个化疗联合抗血管生成抑制剂，常用的是贝伐单抗。 若患者不适合用抗EGFR靶向药，那就直接使用化疗联合抗血管生成抑制剂。 在以上方案都没有效果的情况下，则换另一个化疗方案，同时换另一个抗血管生成抑制剂。 结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者实际情况进行组合搭配，一般常用的有： FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康），或联合西妥昔单抗（推荐用于KRAS-/NRAS-BRAF基因野生型患者） CapeOx（卡培他滨、奥沙利铂）、FOLFOX或FOLFIRI，或联合贝伐珠单抗 FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂） 二线治疗 在二线治疗中，我们有不同的抗血管生成抑制剂可以选择。 在一线时，我们就会选用贝伐单抗联合化疗，如果治疗无效的话，可以换一个化疗方案，继续选用贝伐单抗。当然，也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药，换成阿柏西普，或者是雷莫芦单抗。 三线及后线治疗 结直肠癌一线和二线的药物方案选择，通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。 从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药，包括TAS-102，还有S-1（替吉奥）、瑞格菲尼或者一些免疫疗法，如派姆单抗（MSI-H）。 TAS-102 TAS-102这个口服的化疗药，是trifluridine（一种核苷代谢抑制剂）和tipiracil（一种胸苷磷酸化酶抑制剂）的组合产品。 替吉奥 S-1（替吉奥）也是一种口服化疗药，属于氟尿嘧啶衍生物类； 瑞戈非尼 瑞格菲尼是一种口服的抗血管生成靶向药。瑞戈非尼对于治疗肠癌的效果很好，能够明显的延长肠癌患者的总生存期。 免疫治疗 如果患者经基因检测发现MSI-H的话，可以考虑使用免疫疗法。只想用单药就可以考虑使用派姆单抗，对于MSI-H的结直肠癌患者，派姆单抗有50%的机会率缩小肿瘤。 除了单药免疫治疗外，也可以考虑结合不同的免疫疗法，例如使用Nivolumab（纳武单抗）和Ipilimumab（伊匹单抗）联合，缩小肿瘤的机会是55%。 单用派姆单抗、纳武单抗联合伊匹单抗均已经获得FDA批准，用于MSI-H的结直肠癌患者的后续治疗，数据是比较成熟的。 拉罗替尼 拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白激酶抑制剂，作用于TRKB、TRKB、和 TRKC 激酶，2018年11月获批于多达17种癌症，其中就包括结直肠癌，但需要检测出NTRK1/2/3基因融合突变，所以拉罗替尼也是后续治疗的一种选择。 后线的治疗效果通常没有一线和二线治疗那么明显，但是也可以延长存活期。所以，如果我们可以选用不同的后线治疗方案，不同的药物轮换着使用，也可以延长寿命。 不耐受化疗肿么办？ 另外，结直肠癌患者的预后因素必须要考虑，就是会影响治疗效果的情况，主要影响因素有：癌细胞远端转移、原发灶的位置、基因突变特征、之前用药的反应及时间间隔、患者的虚弱程度，都会影响治疗效果及药物方案的选择。 特别是身体比较虚弱，无法承担化疗副作用的患者，用药方案该怎么选择？ 一般建议如下： ①单一靶向药治疗，如无RAS基因突变，可选择西妥昔单抗或者帕尼单抗 ②抗血管生成抑制剂不可以单一使用，必须要结合化疗一起使用，因此可以选择副作用小的化疗药联合靶向治疗，如伊立替康+贝伐单抗（或者西妥昔单抗） ③单药免疫治疗，如MSI-H，选择派姆单抗 通过以上的讲解以及案例，是不是一目了然了呢，对于肿瘤病人来说，通常会根据病人病期、状态、承受能力等进行一线二线三线治疗方案的选择，这个还是要跟自己的主治医生多沟通。

近几年，新药新方案的不断问世，晚期结直肠癌的治疗选择日益丰富，患者总生存期（OS）不断延长。特别是在三线治疗，随着瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102相继在中国获批并写入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，三线选择已今非昔比。 在临床上，三线治疗的现状如何？众多药物中，如何做出最适的个性化选择？本文特别邀请到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授和辽宁省肿瘤医院的张敬东教授，就上述问题进行圆桌访谈。 新药新方案不断研发，晚期肠癌三线治疗选择空前丰富  ▎张敬东教授：与其他瘤种相比，结直肠癌患者进入三线治疗时体力状态一般都比较好，能够承受进一步的治疗。最新的2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]三线治疗Ⅰ级推荐包括抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物瑞戈非尼和呋喹替尼，以及口服化疗药TAS-102，RAS/BRAF野生型肠癌既往未经西妥昔单抗治疗者西妥昔单抗±伊立替康也是Ⅰ级推荐。微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）患者如先前未用过免疫治疗，可以选择免疫治疗；HER2阳性、BRAF突变者也有相应的靶向治疗；对于RAS和BRAF野生型，既往接受过西妥昔单抗的患者可以考虑再挑战，但这些推荐级别相对比较低一些。总体来说三线的治疗选择现在越来越丰富。 ▎陈功教授：关于肠癌三线治疗的推荐，与国际上的美国国家癌症综合网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）这两大指南相比，我们国家最常用的CSCO指南多了一个呋喹替尼，因为呋喹替尼系我们国家自主研发，目前在国外尚未上市。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102构成了中国晚期肠癌的三线标准治疗。瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，作用机制和毒副反应大同小异，一般这两个药不主张互换，除非是瑞戈非尼不耐受可以考虑换用呋喹替尼。TAS-102本质上是化疗药，作用机制与小分子TKI不同，因此TAS-102与小分子TKI呋喹替尼和瑞戈非尼这两大类药物可以互为三四线。2021版的《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]还将TAS-102联合贝伐珠单抗写入三线推荐，因为已经有很多证据表明，TAS-102+贝伐珠单抗优于单用TAS-102。对于MSI-H/dMMR患者，如果我们前线没有使用过免疫治疗，三线一定要用PD-1单抗，但现在PD-1单抗已是MSI-H/dMMR患者的一线标准治疗，三线应用的可能性已不大。2021版的CSCO指南还有一个比较重要的更新，就是RAS/BRAF野生型患者在一线治疗中已经接受了含西妥昔单抗治疗，二线治疗进展后经过ctDNA检测确认没有RAS/BRAF突变的前提下，三线及以后可以考虑西妥昔单抗再挑战，加或不加化疗。综合来看，肠癌的三线治疗选择已经比较丰富。此外，对于肿瘤负荷比较重、但体力状况比较好的患者，还可以考虑重新挑战化疗，这是一个目前还没有写进指南的临床上非常普遍的做法，基本原则是距离上一次使用间隔时间更长的化疗药优先再引入。 同为小分子TKI，呋喹替尼和瑞戈非尼各有特点 ▎张敬东教授：今年CSCO大会上报道了一项真实世界的研究[2]，汇总了从2014年7月到2000年2月期间，全国6家三甲医院共156例使用了多靶点TKI三线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床数据，其中有41例使用呋喹替尼治疗，另有115例患者接受瑞戈非尼治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示瑞戈非尼组中位PFS 2.4个月，呋喹替尼组是4.0个月，呋喹替尼较瑞戈非尼显著延长PFS。亚组分析显示，既往使用过抗VEGF抗体或存在肝转移的患者，使用呋喹替尼具有更大的生存获益。 瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，分别于2018年2019年在中国获批上市，这两个药物上市前的注册研究都是以安慰剂作为对照，彼此之间没有头对头的对比研究，在真实世界孰优孰劣也很少有报道。从该项真实世界的研究看呋喹替尼较瑞戈非尼PFS明显延长，尤其既往应用过VEGF单克隆抗体、或有肝转移的人群获益更多。临床上，肝脏是肠癌最常见的转移部位，有大约50%以上的患者发生肝转移，且由于抗血管生成治疗理念的深入，很多患者在前线都应用过抗VEGF治疗，这项真实世界研究的结果为三线治疗药物的选择提供了一定的参考信息，即根据患者的亚临床特征进行个体化的选择。 ▎陈功教授：目前所有的指南中对呋喹替尼和瑞戈非尼这两个药的推荐力度同等，都是Ⅰ级推荐，但这两个药在具有不同临床特征的患者疗效可能有所不同，比如从瑞戈非尼既往研究的亚组分析来看，其对肺转移患者更容易起效。同样，FRESCO研究的回顾性分析发现[3]，呋喹替尼对总体人群都有获益，但在肝转移亚组获益更大一些。需要强调的是，这些都是亚组分析，很难由此得到一个比较肯定的结论。从呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物的注册临床研究结果来看，PFS和OS结果基本一致，因此在临床选择三线用药时，值得关注的是药物的耐受性和患者的亚临床特征。比如，如果计划要给患者使用REGONIVO模式的治疗方案，可能更多会考虑瑞戈非尼，因为瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究数据最多，而且会更加倾向于挑选那些仅有肺和/或淋巴结转移而没有肝转移的患者来尝试，因为现有的回顾性研究多表明REGONIVO模式对伴有肺转移和淋巴结转移的患者会更容易起效，而对肝转移则收效甚微。反之，根据FRESCO研究亚组分析及其他小样本研究的结果，对肝转移的患者，可以考虑优先尝试呋喹替尼。 疗效、安全性、经济性和便捷性，是影响个性化决策的考量因素 ▎陈功教授：在进行肠癌三线治疗选择时，毫无疑问第一肯定是看疗效，疗效永远是癌症治疗的王道。从疗效的角度，我认为呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个首选药物是一样的。至于具体会怎么选，纵观肠癌的治疗，从一线到后线，在没有特定靶点如MSI-H或BRAF突变，也没有EGFR单抗使用价值的情况下，所有其他患者都能够从抗血管生成治疗中获益，这也是新版CSCO指南将贝伐珠单抗加入到TAS-102的原因。如果我的患者在一、二线治疗中都没有看到贝伐珠单抗带来的明显的获益，那我在三线会当机立断选择呋喹替尼或瑞戈非尼；如果患者在一、二线治疗中看到贝伐珠单抗的明显获益，我倾向于在三线治疗中优先使用TAS-102联合贝伐珠单抗，让抗血管生成效应一直持续下去。然后‘四线’治疗再使用瑞戈非尼或呋喹替尼。 第二肯定是安全性。TAS-102是化疗药，主要的毒性是骨髓毒性和消化道反应，如果患者在既往的治疗中表现出骨髓功能特别脆弱，消化道反应特别重，那就优先考虑呋喹替尼或瑞戈非尼；小分子TKI的一个突出不良事件是手足皮肤反应，如果既往的治疗中皮肤反应特别重，就不一定选择呋喹替尼或瑞戈非尼。安全性直接影响患者的生活质量，是不得不考虑的因素。 第三是经济因素，比如药物价格的高低以及是否进入医保。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物中，只有TAS-102目前尚未进入医保。 最后是用药的便捷性。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102都是口服药，但如果TAS-102联合贝伐珠单抗，就增加了静脉注射的不便。 总体来说，临床上我会根据疗效、安全性、生活质量、经济和给药的方便性，来做出个性化的决策。 ▎张敬东教授：由于肠癌患者大多都能进入三线治疗，因此在选择三线方案时首先考虑的还是有效性，现有的所有三线治疗都是非常有效的方案，但针对不同的亚群疗效会有所区别。在基本疗效保障的前提下还要考虑药物的安全性，不同的患者身体状况不同，不同的药物不良反应也不同，在同类的TKI中也要比较每种药物的不良反应发生在哪些靶器官，然后根据患者的个体化情况选择用药。最后还要考虑药物经济学的原因，瑞戈非尼和呋喹替尼都已进入医保，TAS-102尚未进入。总之，三线药物的选择要综合考量，既要有效还要耐受良好，经济因素也要考虑。 呋喹替尼未来之路，联合其他药物值得探索 ▎张敬东教授：呋喹替尼是晚期肠癌三线首选药物之一，其作为小分子抗血管生成多靶点TKI，也在探索与免疫联合能否实现更大的疗效突破。因为晚期肠癌中微卫星稳定（MSS）型占95%，这部分患者如能在免疫治疗方面获得突破，将会非常有意义。2021年ASCO大会上呋喹替尼联合信迪利单抗用于结直肠癌后线治疗的ⅠB期研究[4]的初步结果显示了一定的希望，该研究中22例后线mCRC患者接受呋喹替尼5mg间断用药（用2周停1周）+信迪利单抗（200mg）的客观缓解率（ORR）达到27.3%，疾病控制率（DCR）95.5%，中位PFS 6.9个月，且安全性可管理。27.3%的ORR显然超过了单用TKI和单用免疫治疗的疗效，证明二者联合可能有协同作用。另外，呋喹替尼的安全性和耐受性非常好，与其他药物如化疗联合从三线往二线推进也值得探索。 ▎陈功教授：关于呋喹替尼的未来发展，联合是一个思路，比如说联合免疫治疗，瑞戈非尼联合PD-1单抗的REGONIVO模式已经在MSS肠癌获得了很大的成功，呋喹替尼联合PD-1单抗的研究也取得了初步的成果。而且我们可以结合呋喹替尼自身的优势更好地发挥其作用，比如在REGONIVO研究[5]中，所有治疗有效的患者都是肺转移者，无一例肝转移者有效。而FRESCO研究的亚组分析中我们看到呋喹替尼对肝转移患者有独到的优势，肝转移是mCRC中占最大比例的患者，未来，这部分患者的治疗很有可能会求助于呋喹替尼联合PD-1单抗。此外，呋喹替尼作为小分子TKI，也可以探索与口服化疗如卡培他滨联合，当然目前还没有看到与化疗联合的报道，但我认为这是一个可以考虑的思路。   参考资料： [1] 结直肠癌诊疗指南, 2021版.[2] Jin Y, Zhang JD, Pan HM, et al. A Retrospective Analysis of Chinese Metastatic Colorectal Cancer Database: a Real-world Study for the Effectiveness of TKIs in 3+ Line Treatment. 2021 CSCO.[3]  秦叔逵, 李进, 徐瑞华, 等. 呋喹替尼三线治疗中国转移性结直肠癌的III 期临床研究（FRESCO）中的肝转移亚组分析. 2019 CSCO.[4] Guo Y, Zhang WJ, Ying J-E, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO, 2514.[5] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). 2019 ASCO, 2522.  

正大天晴公司宣布：国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。 最近几年，肿瘤的新药研发速度正随着研究者们不断积累的技术进步，一步步刮起了肿瘤治疗界的新药风暴。从最近越发火热的“抗癌神药”PD-1抑制剂，到肺癌患者耐药的福音三代EGFR靶向药奥希替尼，再到肝癌患者十年来第一次革新的新药仑伐替尼… 然而在各种新药中，唯独缺少了我们中国自己研发的独立创新药物。国内患者即便有了国外上市的抗癌新药，也只能因为国内尚未上市的原因，迟迟无法接受新药的治疗，只能期待国内漫长的临床试验。 所幸，就在昨天，一款重磅的国产靶向药终于上市了！安罗替尼，这款可以横跨多个癌种使用的靶向药可以为肺癌、肠癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、肉瘤患者带来更好的生存收益！ 事实上，虽然安罗替尼还未上市，但“江湖”上早有它的传说。早在去年十月，安罗替尼就已经成为晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准（详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！）。 随后安罗替尼即将上市等各种利好消息一直在流传，终于，安罗替尼姗姗上市，为国产抗肿瘤新药正名，大国重器，实质名归！   安罗替尼到底能为患者们带来多少收益？   安罗替尼是近期上市的，唯一可以横跨多癌种的血管抑制剂。作为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，安罗替尼能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 图片来源：新浪医药新闻 同时，安罗替尼适应症很广，可用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等。 该药在 2007 年申请获得化合物专利，2010 年 7 月申报临床，2011 年获得临床审批，2017 年申报上市，受理号为 CXHS1700001、CXHS1700002、CXHS1700003、CXHS1700004，之后很快纳入优先审批，至此已历经数十年。 之所以被称为横跨多癌种类，安罗替尼可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗药物，还有很不错的数据： 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗： 有效率：9.2% vs 0.7%——这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之七的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 安罗替尼作为晚期非小细胞肺癌的三线治疗，能够带来 PFS（无进展生存期）和 OS（总生存期）双重获益，可作为重要的三线治疗选择。 安罗替尼的惊喜面世，为晚期 NSCLC三线治疗带来新的突破。期待价格也有惊喜，让更多患者能快速有效的用上，让“首仿之王”变成“造福之王”。

安罗替尼有望成为晚期非小细胞肺癌患者三线治疗的标准用药