中性粒细胞减少

化疗是上午做还是下午做？恐怕很多患者朋友都觉得上午下午区别不大，什么时候方便什么时候做。然而，上午还是下午这样一个简单的选择，有的时候就能让死亡率相差7倍。   不久前，韩国首尔国立大学医学院发现，在女性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，下午化疗的效果远远好于上午化疗，不但死亡风险降低86%，疾病进展风险降低64%，病毒感染、发热性中性粒细胞减少的不良反应的发生还更少[1]。   研究人员认为，在其它癌症的化疗中很可能也存在类似规律。     在癌症治疗中，很多疗法的效果都会受到昼夜节律的影响，比如： ●  使用替莫唑胺治疗脑胶质瘤时，早上服药的效果更好。早上和晚上服药的患者，中位生存期分别为1.43年和1.13年，MGMT甲基化患者中早晚服药的差异更大[2]。 ●  接受伊立替康治疗的女性结直肠癌患者中，早上给药更易发生中心粒细胞减少[3]。 ●  接受PD-1治疗的黑色素瘤患者，20%以上剂次在下午4点半后注射会让死亡风险翻倍[4]。 ●  接受PD-1治疗的非小细胞肺癌患者，早上给药的疗效是下午的近4倍[5]。 不过在血液学肿瘤中，昼夜节律对治疗影响的研究还较少。韩国首尔国立大学的科学家就对一种血液肿瘤——弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进行了研究。 DLBCL是成年人中最常见的一种非霍奇金淋巴瘤。目前，利妥昔单抗+化疗的R-CHOP方案是大多数DLBCL患者的唯一治疗选择，大约能治愈60%的初治患者，而复发或难治性患者仍缺乏有效的治疗方式。这使得DLBCL特别适合用来研究化疗时间对疗效的影响。 研究人员共设置了两个研究队列：包含210名患者的生存队列和包含129名患者的不良事件队列。研究中各组患者构成相似，所有患者的ECOG评分都为0~1分，大约一半患者患有III~IV期疾病。 生存队列中位随访了40.7个月，大多数患者在完成化疗时都得到了完全缓解，整体的中位总生存期86个月，中位无进展生存期尚未达到，可以说疗效很好。 不过在女性患者中，在上午接受化疗的患者和在下午接受化疗的患者，疗效差距很大。   上午治疗的患者中，有33.3%在随访期间病情进展，19.6%死亡；而下午化疗的患者中只有13.9%在治疗期间进展，2.8%死亡。     上午治疗的女性患者剂量减少更多，生存期更差 而在不良事件队列中，上午化疗的女性不良反应出现的更多，20.8%发生过发热性中性粒细胞减少，16.7%发生过病毒感染；而下午化疗的女性患者中这两种不良反应的发生率分别只有9.8%和2.4%。这也导致上午化疗的女性患者会更多的推迟或减少药物剂量，可能影响了疗效。 不过在男性中，上午化疗和下午化疗的差异并不显著。研究人员认为这可能是因为男女两性男女两性造血系统的昼夜节律不同。女性的造血系统大约在每天早上达到活跃的高峰，正好和上午化疗的时间重合，可能是上午化疗副作用更大的原因。而男性的造血系统昼夜波动较为平缓，受化疗时间的影响也较小。 研究人员计划接下来在更大规模的研究中进一步验证这一结论，并探究在其他癌症的化疗中是否有类似现象。或许在将来，医生还可以根据患者的睡眠模式，制定个性化的抗癌时间计划，达到最佳的治疗效果。     参考文献： [1]. Kim D W, Byun J M, Lee J O, et al. Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse […]

今年6月，中国的三阴性乳腺癌患者迎来了一款革命性的新药——戈沙妥珠单抗。通过靶向Trop-2靶点，戈沙妥珠单抗可以精准狙杀癌细胞。 在III期临床试验ASCENT研究中，戈沙妥珠单抗治疗经过多轮治疗的三阴性乳腺癌患者，获得了35%的客观缓解率和中位5.7个月的无进展生存期，在针对亚洲患者的EVER-132-001研究中也取得了38.8%的客观缓解率，疗效十分优异[1,2]。 当然，一款“神药”要想充分发挥其疗效，正确的使用方法和恰当的副作用管理都是必不可少的。戈沙妥珠单抗在使用中，都有哪些需要注意的使用要点和不良反应呢？   1 输液莫着急，慢才有保障 戈沙妥珠单抗作为一个大分子ADC药物，不能口服，只能通过输液给药。输液是一个慢功夫，一大瓶药要一滴一滴的输入患者静脉，几个小时都要坐在输液椅或躺在病床上，哪也去不了，就连上个厕所都要找人帮忙举着药瓶，确实让人着急。 但输液这个事还真的快不来。戈沙妥珠单抗等很多抗癌药，在输液时都有可能发生输液反应，也就是药物引起的过敏或类过敏反应，表现为发热、头晕、呕吐等，严重的可以导致昏迷，甚至死亡[3]。 过敏反应的发生，除了跟药物本身的性质有关，跟输注速度也有很大的关系。输注越快，发生率越高。为了避免输液反应的发生，戈沙妥珠单抗要求首次输注应持续3小时以上，如果没有明显不良反应，后续输注时间可以逐步缩短到1~2小时[4]。另外，每次输液后，患者都需要留观30分钟。万一发生了输液反应，可以及时抢救。   2 感冒发烧别大意 小心中性粒细胞减少 戈沙妥珠单抗是一款精准狙杀癌细胞的ADC药物，在充分杀伤癌细胞的同时，也最大限度地避免了对正常细胞的损伤，减少了治疗的副作用。 在ASCENT研究中，戈沙妥珠单抗所造成的不良反应大多是1~2级，较为轻微，但也有一些3级及以上较为严重的不良反应，中性粒细胞减少就是其中最为重要的一个——3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别达到了34%和17%[4]。 中性粒细胞是数量最多的一种白细胞，也是我们身体应对感染的先锋部队。中性粒细胞减少最主要的危害就是容易感染，进而导致发热、咳嗽、疮痈等感染性的症状，严重的可以导致死亡，但及时治疗后大多可以缓解。如果出现了发热、咳嗽等感染性的症状，一定要及时就医。 戈沙妥珠单抗导致的中性粒细胞减少主要在刚开始使用时出现，中位发病时间在使用后第21天，中位持续6天。     通常来说，1-2级的中性粒细胞减少无需处理，而≥3级的中性粒细胞减少需要暂缓治疗至恢复到≤2级后再继续治疗，也可以考虑减少剂量使用。 如果中性粒细胞减少的同时还伴有发热，处理起来就应更慎重。出现3级发热性中性粒细胞减少症（≥38.5℃），应暂缓治疗至恢复≤2级中性粒细胞减少后再继续治疗，如果暂停给药3周以上，则终止治疗。 万一发生了严重感染，危急生命，一定要及时就医。 另外，对于年老等具有中高中性粒细胞减少风险的患者，可以在治疗前就开始预防性使用抗生素。治疗中出现了严重的中性粒细胞减少（<100个/mm3）的患者，也可以预防性使用抗生素，避免感染的发生。   3 治疗中拉肚子怎么办？ 除了中性粒细胞减少，腹泻也是戈沙妥珠单抗治疗中需要重点关注的一种不良反应。ASCENT研究中59%的患者都出现了不同程度的腹泻，大多较为轻微，但3级腹泻的发生率也有11%[4]。戈沙妥珠单抗导致的腹泻中位在治疗开始后第19天出现，中位持续5天。 轻微的腹泻对患者影响不大，可以使用阿托品、哌罗丁胺等止泻药进行治疗。而严重的腹泻可以造成水电解质紊乱，需要及时补充水和电解质，对粪便进行常规筛查，最好能住院监控。 另外，严重的腹泻也有可能是胃肠道感染造成的，需要考虑是否是中性粒细胞减少导致的，并根据情况使用抗生素。如果能排除感染原因，可以使用奥曲肽等强力止泻药来控制腹泻。   4 调整剂量别担心，疗效一样出众 在癌症的治疗中，因为无法耐受不良反应而暂停治疗或减少剂量是常有的事。如果无法耐受还不减药，非但不能增加疗效，药物造成的不良反应反而会给患者造成更大的伤害。但癌症患者也难免担心，我用的药少了，会不会影响治疗的效果？ 至少对于戈沙妥珠单抗来说，这个担心是多余的。在ASCENT研究中，整体人群的客观缓解率35%，中位无进展生存期5.6个月。而其中发生了剂量减少和剂量中断的患者客观缓解率分别为47%和39%，中位无进展生存期分别为8.3个月和5.7个月，疗效并不受影响。   剂量减少或中断并不会影响治疗效果 总体来说，戈沙妥珠单抗的治疗还是比较安全的，大多数不良反应都发生在治疗初期，各位患者在刚开始治疗时一定要多留意自己的身体状况，尤其是腹泻，以及中性粒细胞减少引起的发热、咳嗽、疮痈等感染性症状。祝愿每位患者都能获得满意的疗效。 参考文献： [1]. Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney S M, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast […]

快来学习吧！        叮叮叮！68岁、患有小细胞肺癌的李阿姨第一周期EC（依托泊苷+卡铂）方案化疗结束，马上要办理出院了。 管床医生开好止吐、通便等出院带药之后，在出院小结的注意事项中写下了这样的嘱托：“化疗后每周复查2次血常规，若出现白细胞、血红蛋白、血小板显著下降，或出现发热、牙龈出血等不适，请及时就诊于附近医院或与主管医生联系，在医生指导下进行升白细胞、促红或升血小板治疗。” 由于李阿姨是首次接受化疗，医生怕阿姨嫌麻烦，不肯按时监测，对她进行了简单的床旁宣教，这才放心地把出院小结交给她。   上述场景几乎每天都在肿瘤科病房中上演，管床医生关于血常规监测的出院嘱托对身患肺癌又在接受化疗的李阿姨来说可以说是十分必要了。   尽管近年来靶向治疗和免疫治疗异军突起，化疗仍然在晚期肺癌的治疗中起到不可替代的作用，而骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。   但是到底哪些患者更容易受到骨髓抑制的危害？什么情况下要对患者进行升白治疗？出院小结写好就成了，还有必要做床旁宣教吗？让我们一起来了解下化疗期间骨髓抑制的九个重要问题吧。   1、血常规结果如何算是骨髓抑制？    根据中国抗癌协会和临床肿瘤学会的专家共识，化疗后骨髓抑制这一概念可以分为肿瘤化疗相关贫血（Chemotherapy-related anemia，CRA）[1]、化疗所致中性粒细胞减少（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）[2]和化疗所致血小板减少症（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[3]。   肺癌患者使用骨髓抑制性化疗药物后，引发外周血血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板降至正常水平以下，排除基础疾病导致的可能性且停药后恢复正常，这样的血常规结果就是骨髓抑制。   目前临床普遍采用的化疗后骨髓抑制的分度是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。    表1：化疗后骨髓抑制的分度    2、哪些患者要格外警惕？   肺癌患者化疗后骨髓抑制的回顾性分析显示[4,5]，患者本人体质、基础疾病、病理类型、化疗方案、转移部位等因素均可影响骨髓抑制的程度。总结起来，常见的高危人群具备一条或多条如下特点： 年龄≥65岁，体重指数（BMI）＜18.5 kg/m2：高龄和消瘦者造血机能变差 KPS评分≤80，合并肝、肾、心、肺等基础疾病（如轻中度肝硬化）； TNM分期III-IV期，有骨转移：骨髓造血功能受损； 小细胞肺癌； 合并放疗：可能由于放射线破坏骨髓细胞的增殖、成熟和释放； 多周期化疗（＞4周期）：多疗程化疗期间药物毒性累积； 化疗方案：托泊替康、紫杉醇类、长春瑞滨联合铂类、依托泊苷联合铂类等多药或含铂方案。   文首案例中的李阿姨年龄68岁，病理类型为小细胞肺癌，采用EC方案化疗，这些都是出现骨髓抑制的高危因素，故而管床医生对她进行特别的叮嘱是非常正确的。    3、血常规为什么每周复查2次？    白细胞的半衰期约为 6～8 h，血小板的半衰期约为 5～7 d，红细胞的半衰期约为 120 d。红细胞的半衰期较长，受化疗的影响较小，通常下降不明显。因此各类血细胞下降的周期可能略有不同，各自最低值可能出现在不同日期的血常规中，需要每周2次检验，评估骨髓抑制时以最低值为准。    表2：一项肺癌患者回顾性研究中骨髓抑制的发生时间和持续时间分布[2]   骨髓抑制主要发生在化疗后的两周内，之后随着造血功能的补充而逐渐回升。若不进行人为干预，各项血细胞指标的低谷约在化疗后第10-14天出现，只有这个“低谷”才能真实反映骨髓抑制的程度。   如果患者只在下次入院化疗前做一次血常规（21-28天后），此时血细胞已经自然回升，尽管看上去各项指标并无大碍，但很有可能患者曾经出现过III-IV级骨髓抑制，可能提示患者无法耐受现有剂量的化疗毒性，我们可能就会错过这一药物减量的提示。 […]

化疗后血液毒性亦称为化疗后骨髓抑制，包括肿瘤化疗相关贫血（CRA）、化疗所致中性粒细胞减少（CIN）和化疗所致血小板减少症（CIT）。 白细胞的半衰期约为6-8 h，血小板（PLT）的半衰期约为5-7 d，红细胞的半衰期约为120 d。红细胞的半衰期较长，受化疗的影响较小，通常下降不明显。因此，本篇主要探讨中性粒细胞减少症（CIN）和血小板减少症（CIT）的临床处理。   CIN分级怎么分？如何分层管理？      骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性是CIN。当外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2.0X10^9/L，就可诊断CIN。 CIN可能导致患者化疗药物剂量减少或治疗延迟，从而降低临床疗效；甚至继发严重感染等并发症，导致死亡。 因此，临床上应当谨慎对待，尤其应当注意ANC分级的评估： 轻度1级：1.5-2.0×109/L； 中度2级：1.0-1.5×109/L； 重度3级：0.5-1.0×109/L； 危及生命4级：＜0.5×109/L 且粒细胞会在停药7-14天达到最低点，并且低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常。这段时间尤其应该注意评估患者的粒细胞情况，并对症处理。 由于不同药物引起粒细胞下降的严重程度、时间不同，医生在使用化疗方案时应充分考虑是否会影响粒细胞下降，并通过预防性使用人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）、抗生素等方案避免严重后果。 表1 rhG-CSF与PEG-rhG-CSF的临床应用特点   化疗后CIT如何处理？   CIT为化疗常见的血液学毒性反应之一，主要是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数（PLT）＜100×10^9/L，进而增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时甚至会导致死亡。 CIT可导致化疗剂量强度降低、时间推迟，甚至治疗终止，从而影响抗肿瘤效果，对患者的长期生存产生不利影响。 然而，许多常见的抗肿瘤药物都会引起CIT，如化疗药吉西他滨、铂类、蒽环类、紫杉类，靶向药物如阿帕替尼等。在使用时也应当关注患者的血小板变化。 CIT评估分级为： 1级：75-正常值下限×109/L； 2级：50-75×109/L； 3级：25-50×109/L； 4级：＜25×109/L。 CIT概述   出血量、PLT计数是关键   根据CIT的严重程度和症状表现，相应的处理也不相同。   对于有出血的CIT，应根据出血量和与CIT相关程度，考虑是否需要输注血小板或重组人血小板生成素（rhTPO）。   对于无出血的CIT，根据PLT计数情况，选择相应的用药方案：   1级贫血应密切观察PLT计数及是否有出血倾向； 对于PLT＜75×109/L，则应采用药物干预（具体诊疗方案选择如下表）。 表2 rhTPO与rhIL-11的临床应用特点   参考文献： [1]秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-648. [2]陈欣,冯四洲.《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》解读[J].临床药物治疗杂志,2021,19(09):14-17. [3]徐瑞华,石远凯,冯继锋,史艳侠,邢镨元,张俊,沈波.中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(01):51-58. [4]马军,秦叔逵,候明,邵宗鸿.重组人白介素-11治疗血小板减少症临床应用中国专家共识(2018年版)[J].临床肿瘤学杂志,2018,23(03):260-266. [5]NCCN造血生长因子临床实践指南2021.1版（中文）  

病例 一名72岁女性于2018年11月诊断为右乳转移性小叶癌[雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性]，并伴有腋窝淋巴结、骨和脊椎转移，服用Ribociclib和来曲唑1年。 2019年10月12日，患者因急腹症和严重腹泻于急诊就诊，无恶心、呕吐、发热、咳嗽、排尿困难。 查体患者腹部触诊有严重的压痛，余无明显异常。血常规、肝功能、电解质正常，C反应蛋白升高。 粪便培养：艰难梭菌和细菌/病毒病原体均为阴性。 腹部x线提示未见任何空气液面或膈下游离气体。 对症支持治疗后，症状无显著改善。腹部和骨盆CT提示：结肠壁水肿增厚，结肠内多发高密度影，腹腔少许渗出，考虑感染或炎症引起的结肠炎。 10月22日，患者出现便血，血红蛋白显著下降，予输血。结肠镜检查提示肝曲部位溃疡，组织病理学提示：结肠炎。 收治住院后予静脉补液和抗感染治疗，并停用Ribociclib，予氢化可的松（100mg，bid，ivgtt）治疗。 症状改善后糖皮质激素减量至停药两周后复查CT提示：未见结肠炎病征。CDK4/6抑制剂诱导的结肠炎的损伤机制尚不清楚，但可能与炎症细胞的聚集有关。 自2015年起FDA共批准了三个CDK4/6制剂：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib和Abemaciclib（阿贝西利），成为转移性HR+/HER2-表型患者的一线治疗选择，CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 图1：CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量 （图片来源于：CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识） 现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后较常见的不良反应有：中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）或肺炎发生的病例报道。如何管理和应对相关不良反应呢？ 1   中性粒细胞减少：   中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%：建议患者在中性粒细胞计数≥1×109/L开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。 应对策略： （1）如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （2）首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （3）如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）治疗； （4）如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。 2   腹泻：   阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%，腹泻对患者的生活质量有不良影响。 应对策略： （1）首次出现稀便时即需积极进行抗腹泻治疗（如洛哌丁胺），提高口服液体摄入量。 （2）进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。 3   QT间期延长：     严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF＞480ms或QTcF＞500ms、与基线相比QT延长＞60ms；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量。 应对策略： （1）Ribociclib治疗时，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质； （2）避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。 （3）晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬，需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用； （4）通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制。 4   静脉血栓栓塞：   一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高；哌柏西利和Ribociclib的风险相当。 应对策略： CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。 5 […]