M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class（同类第一）PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），被誉为“二代PD-1”，曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。 在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，其中不乏知名企业，如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。 然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞，后者近期捷报频传，进展不断，甚至已经率先抵达3期临床阶段。 相形之下，真可谓“冰火两重天”！ 默克+GSK，M7824： 37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳 M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断，恢复和增强抗肿瘤应答，控制肿瘤生长。 TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素，该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题，让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。 曾经风光无限 在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比，M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。 在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中，M7824显示出了临床抗肿瘤活性，包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。 二线治疗NSCLC：无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。 二线治疗BTC：ORR为20%，在所有人群中具有持久耐受性。 HPV相关癌症（潜在的泛瘤种治疗）：产生强烈应答，尤其是HPV+。 三线治疗胃癌：持久耐受，缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。 37亿欧元联盟 优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”，这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。 2019年2月5日，两大制药巨头默克（德国达姆施塔特）和GSK（英国伦敦）宣布建立全球联盟，共同开发和商业化M7824，覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。 默克将从GSK获得3亿欧元的首付款，并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款（由肺癌项目的数据触发），以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑，交易总的潜在价值高达37亿欧元。 根据协议，默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化，合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。 2021年四连败 然而，曾经被寄予厚望的M7824，发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后，M7824似乎迎来“水逆“，其研发一连遭遇四连败。 进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。 1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。 3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。 8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。 INTR@PID项目的目标，是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看，M7824二线治疗（2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗（1期INTR@PID CERVICAL 046研究）宫颈癌、联合治疗NSCLC（INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究）等研究还在进行中。 然而，随着这一疗法屡次遭遇失败，M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。 首当其冲的，便是全球战略的破裂。 最终分道扬镳 在接连折戟的背景下，2021年9月30日，默克宣布，与GSK共同决定，基于迄今为止产生的临床试验数据，尤其是INTR@PID Lung […]
长江后浪推前浪，一代更比一代强，“二代”PD-1再亮剑 毫无疑问，PD-1抗体是这几年最热门的抗癌药。目前，国内有8种PD-1/PD-L1药物上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等适应症。 但是，科学在发展，技术在进步。在前期PD-1抗体的基础上，科学家们又研发了多个“加强版”或者说“二代PD-1抗体”。目前看，最接近成功的是M7824，它是一个同时阻断PD-L1和TGF-β的新型免疫治疗药物。咚咚已经做过报道，详情参考：M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 近期，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，M7824公布了两项较大规模的长期随访数据。 1 晚期非小细胞肺癌 生存期翻倍，正面对标K药 在之前公布的小规模I期临床试验数据中，M7824已经表现出了“优于传统PD-1药物”的趋势。针对40位晚期非小细胞肺癌患者，使用1200mg剂量：客观缓解了27.5%（PD-1一般为15-20%）、中位总生存期17.1月（PD-1一般为10-12月）。 ESMO会议中，M7824公布了这40位患者随访满三年的数据： ○ 疗效维持时间：M7824起效的患者，疗效维持的中位持续时间高达18个月（PD-1只有12月）； ○ 生存时间：针对PD-L1阳性患者，中位生存期达到了21.7个月，远高于PD-1药物二线治疗PD-L1阳性患者的10.5月。 ○ 生存率：中位随访时间近3年，40位患者中还有16位健在，其中2位疗效一直维持 因此，我们可以初步看出：针对晚期非小细胞肺癌， M7824相比于单药PD-1抗体，不管是客观有效率（25%-30% vs 15%-20%），疗效维持时间（1年半 vs 1年左右），还是生存期（20多个月 vs 10-12个月），都有较大优势。 目前，M7824和PD-1抗体K药，头对头比较，用于PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗，三期随机对照临床试验正在开展，期待给我们带来刺激、振奋人心的临床结果。 2 胆道系统肿瘤：生存期破纪录 胆道系统肿瘤，包括胆囊癌、胆管癌，是名副其实的癌王，晚期患者经过各种规范的标准治疗，中位总生存期短于1年。前期的小规模数据提示，M7824在晚期胆道系统肿瘤中，有效率为23.3%。 ESMO会议中，M7824公布了治疗晚期胆道系统肿瘤长期随访数据：30名一线化疗失败的晚期胆道系统肿瘤，使用M7824治疗，1200mg2周一次，中位随访122周后： ○ 生存率：8名患者依然健在，3名患者仍在接受治疗； ○ 中位生存期：高达12.7月（历史数据是6-9个月），2年生存率为27.7%； ○ 疗效维持时间：起效的患者，疗效维持的中位时间是18个月； 所以，作为二代PD-1，M7824已经在非小细胞肺癌和难治的胆道系统肿瘤中展示了优秀的临床数据，期待更多临床数据的发表，咚咚也会持续关注。 参考文献： [1]. ESMO2020 1272P [2]. ESMO2020 73P 封面图来源：摄图网
抗癌大事件 【接种HPV疫苗可降低88%的宫颈癌发生】 10月1日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇关于四价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗预防宫颈癌功效的文章。 该研究显示，在瑞典10至30岁女性中，校正其他相关因素的影响后，宫颈癌在接种疫苗人群与未接种疫苗人群中的发病率之比是0.12（95％CI 0.00-0.34），也就是说，通过HPV疫苗的接种，可降低88%的宫颈癌发病风险。 【国产“二代PD-1”拟纳入国家药品监督管理局突破性治疗药物名单】 10月9日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站再度更新拟突破性治疗药物名单，新增品种为康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104注射液。 CDE公示截图 “二代PD-1”AK104同时靶向两个我们熟悉的免疫检查点分子：PD-1及CTLA-4。初步临床数据显示出了良好的安全性和疗效，有望成为优于PD-1的新型免疫药物。 【警惕，年轻人正在成为癌症攻击目标，近十年15-39岁年轻人的癌症发病率显著升高】 近期，著名医学期刊《CA》上公布了一项重磅临床研究，在少年与青少年（20-39岁）的癌症统计数据中，该群体的总体癌症发病率呈逐年上升趋势，其中尤其突出的是甲状腺癌的发病率，近十年间，少年与青少年的甲状腺癌的检出率每年以近4%的速度增长。 因此，年轻人也更需要关注自身健康，特别是加强对于甲状腺癌的筛查。 【多喝咖啡，有利抗癌，又添新证据！】 癌症疗法虽然日新月异，对于结直肠癌的治疗仍是一道难题。大量的研究表明，结直肠癌的发生率和致死率与人的饮食习惯等生活习惯因素密切相关，其中咖啡的抗癌效果正在逐渐引起人们的注意。 咖啡中含有许多抗氧化，抗炎和胰岛素敏感效应分子，最近的流行病学的研究发现咖啡的摄入量越高，三期结直肠癌患者的生存率越高。近日发表在《美国医学会杂志肿瘤学》上的研究发现，在1171位晚期或转移性结直肠癌患者中，平日有喝咖啡的习惯的人相比于完全不喝咖啡的人肿瘤发展和死亡的风险更低[1]。 【肥胖与寿命的关系：肚子越大寿命越短，腿粗反而更长寿！】 近日，来自伊朗德黑兰医科大学的研究人员对腰围、臀围、大腿围、腰臀比等中央肥胖指数与死亡风险间的相关性进行研究，发现中心性脂肪（腹部周围储存较多脂肪）与任何原因引起的早期死亡风险相关性均较高，而整体脂肪与其无关；相反，臀部和大腿脂肪偏多会降低全因死亡风险。人们的腰围每增加10厘米（3.94英寸），全因死亡风险便会增加11％；而腰臀比每增加0.1个单位，死亡风险会增加20%。 这两种关联性在女性中表现的更强，并且会随着随访时间和事件数量的增加而增强。此外，研究人员发现腰高比和腰大腿比的增加也与全因死亡率相关，其每增加0.1单位的死亡风险分别会增加24%和21%。 癌讯新前沿 【肠道细菌可以提高免疫检查点抑制疗法效果？关键在于它的代谢物！】 肠道细菌对肿瘤免疫治疗的影响已经越来越多的被证实，肠道微生物的组成甚至可以用来预测免疫检查点抑制疗法的治疗效果，那么肠道细菌是怎样发挥作用的呢？ 近日在《科学》杂志上发表的一项研究发现肠道中的长双歧杆菌所分泌的代谢物肌苷可以增强T细胞的抗肿瘤活性，从而促进CTLA-4疗法对小鼠模型中结肠癌的治疗效果[2]。除了结肠癌模型外，这项研究同时也证明了肌苷可以增强CTLA-4疗法对于小鼠模型中膀胱癌和黑色素瘤的疗效。未来可以以微生物来发展佐剂来作为增强肿瘤免疫疗效的发展方向。 【PD-L1抑制剂Avelumab（A药）治疗晚期或转移性尿路上皮癌可显著延长生存期】 Avelumab是由辉瑞和默克公司共同研发的PD-L1单抗药物，用于治疗使用一线化疗药物病程没有进展的晚期或转移性尿路上皮癌患者。A药通过结合PD-L1，阻止癌细胞逃避免疫细胞的杀伤，最新研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。 研究共招募了700例患者，将其随机分为Avelumab组和对照组，Avelumab组1年总生存率为71.3%，中位总生存期为21.4个月，均显著高于对照组（58.4%，14.3个月）[3]。结果表明，一线化疗药物联合Avelumab可显著延长患者的总生存期。 【3年随访证实帕博利珠单抗（K药）延长黑色素瘤患者的无复发生存率】 最近一项临床研究表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）可以用于辅助性地治疗进展期黑素瘤，从而延长患者肿瘤无进展期和总生存期。 EORTC 1325/KEYNOTE-054研究评估了K药与安慰剂对完全切除的高危III期黑色素瘤患者的疗效与安全性[4]。在平均1.25年随访的351例无复发生存（RFS）患者的基础上，K药有效延长了患者的无复发生存率。近期一项研究更新了平均3.05年随访的无复发生存结果，K药组在总体人群中3年的RFS率为63.7%，而安慰剂组为44.1%。因此，K药辅助治疗为高危III期黑色素瘤患者的无复发生存提供了持续且有临床意义的改善。 参考文献： [1]. Mackintosh,C. et al. Association of CoffeeIntake With Survival in Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer.JAMA Oncol,doi:10.1001/jamaoncol.2020.3938 (2020). [2]. Mager, L. F. et al. […]
抗癌大事件 【新型化疗药物，口服紫杉醇就要来了！】 近日，抗癌药物厂商Athenex公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司为口服紫杉醇递交的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，适应证为转移性乳腺癌。FDA预计在明年2月28日之前做出回复。 口服紫杉醇的优先评审是根据其与注射用紫杉醇的临床对照试验结果获得的，在应答率上，口服紫杉醇以36%对24%胜出，应答时间也更长。副作用方面口服紫杉醇的神经损伤明显低于注射组（57%对17%）、但血细胞损伤二者相似。 【可以减轻化疗副作用的新药也要来了！】 新药Trilaciclib可减轻小细胞肺癌患者化疗的毒性，获得FDA优先审评资格。近日，G1 Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了该公司为CDK4/6抑制剂Trilaciclib递交的新药申请（NDA），用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者减轻他们的化疗副作用。FDA同时授予其优先审评资格，预计在明年2月15日之前做出回复。 Trilaciclib是一种短效的CDK4/6抑制剂，在接受化疗之前使用它，可以让骨髓干细胞的细胞周期暂时停滞，让它们不会受到化疗药物的伤害。在临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，Trilaciclib显著减少了化疗引起的骨髓抑制。 【国产“二代PD-1抗体”三期临床研究启动！】 近日，由江苏康宁杰瑞主办的“KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在IV期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”（研究编号：KN046-301）研究者会议在上海召开，标志着双特异性抗体KN046正式进入临床Ⅲ期试验阶段。之所以被称为“二代PD-1抗体”，是因为免疫药物KN046同时针对PD-L1及CTLA-4两个特异性抗体，也就是说使用一个药物，就相当于PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联用。 【一人患肺癌，全家要当心！】 最近发表在Lung Cancer的研究就专门评估了肺癌家族史和肺癌风险的关系，发现“一人得肺癌，全家要当心”。 研究中，在针对亚洲人群数据分析发现，家里有人得肺癌，可能意味着其他亲属的肺癌风险会翻番。具体到家庭角色，父母一方得肺癌，你的风险增加60%；兄弟姐妹得肺癌，你的风险增加78%；儿女得了肺癌，现自己的肺癌风险近乎翻番。此外，1名家人得肺癌，其他人的风险会上升55%，2名或以上家人得肺癌，风险则会飙升到2.72倍。 癌讯新进展 【癌细胞“抢食”人体必需氨基酸，削弱免疫细胞抗癌能力】 蛋氨酸也叫甲硫氨酸，是人体必需氨基酸之一。癌细胞在生长过程中会大量消耗蛋氨酸，在饮食中减少蛋氨酸摄入能够减缓小鼠肿瘤生长。 最近，关于癌细胞与蛋氨酸的研究又有新进展！发表在《自然》杂志的一项研究表明，癌细胞竞争消耗蛋氨酸会影响T细胞的表观遗传修饰，从而抑制T细胞的抗肿瘤功能[1]。 该研究还发现癌症患者补充蛋氨酸摄入能够增强体内T细胞功能，这与以往研究提出的减少蛋氨酸摄入来增强癌症治疗的观点相悖。特异性靶向癌细胞的蛋氨酸代谢可能才是未来癌症治疗的方向。 【肺癌罕见突变又有新突破！靶向MET，非小细胞肺癌精准治疗“双药齐发”】 约3-4%的非小细胞肺癌患者携带MET外显子14跳跃突变，1-6%的患者发生MET扩增。近日发表在《新英格兰医学杂志》的两项临床研究结果分别展示了MET抑制剂Tepotinib和Capmatinib在治疗这类患者上所取得的重大成果[2,3]。 Tepotinib的临床结果显示在99个MET外显子跳跃突变患者中，总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。Capmatinib的临床结果显示，MET外显子跳跃突变的患者总缓解率为41%（接受过1/2线治疗）和68%（未接受过治疗），中位缓解时间为9.7个月（接受过1/2线治疗）和2.6个月（未接受过治疗）。 【PD-1抗体又有新预测指标：新效应T细胞和调节性T细胞的PD-1表达平衡可以预测PD-1阻断治疗的临床疗效】 近期日本名古屋大学医学研究科免疫学系Hiroyoshi Nishikawa研究组取得最新进展[4]。研究报道发现肿瘤微环境中的效应性和调节性T细胞之间的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达平衡可预测PD-1阻断疗法的临床疗效。 PD-1阻断既可诱导功能异常的PD-1以及CD8双阳性的T细胞恢复，又可增强PD-1阳性的调节性T细胞介导的免疫抑制功能。PD-1单克隆抗体通过释放TCR和CD28信号激活PD-1阳性的调节性T细胞，此外，TILs中PD-1阳性的调节性T细胞可以作为治疗靶点，增强ICB的临床疗效。 【靶向药物Dabrafenib联合Trametinib辅助治疗III期黑色素瘤的5年生存分析】 近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了药物治疗III期黑色素瘤5年生存分析的临床数据[5]，通过随机分配870名切除了BRAF V600E或V600K突变III期黑色素瘤的患者，接受为期12个月的口服Dabrafenib（150毫克，每日两次）和trametinib（2毫克，每日一次）或两组匹配的安慰剂。 统计结果显示，5年后，Dabrafenib联合trametinib治疗组存活而无复发的患者比例为52%，安慰剂组为36%。未发生远处转移的存活患者中，Dabrafenib联合trametinib治疗组的比例为65%，安慰剂组比例为54%。 参考文献： [1]. Bian, Y. et al. Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism andhistone methylation. Nature,doi:10.1038/s41586-020-2682-1 (2020). [2]. Paik, P. K. et al. […]
人类与癌症的抗争，已经持续了近百年。 直到21世纪，一支奇兵杀入，将癌症治疗带入“免疫治疗”新时代： 2002年 科学家通过小鼠实验，第一次发现“阻断PD-1可有效抑制肿瘤生长”； 2012年 PD-1抗体用于癌症患者的临床数据公布，黑色素瘤、肺癌、肾癌都有效； 2016年 美国FDA批准PD-1抗体用于晚期恶性黑素瘤患者； 2018年 首个PD-1抗体O药登陆中国，惠及国内患者； 2020年 国内已经批准8种PD-1/PD-L1抗体药物，适应症包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，众多癌症患者获益。 然而，科学无止境，没有最好，只有更好。 “不满足于现状”的科学家们还在努力探索，设计新的PD-1药物，也在寻找类似PD-1的抗癌新靶点，给全世界的癌症患者带来新希望。 今天，我们的主题就是科学家们针对“新型PD-1”进行的探索。 1 狡兔三窟：M7824同时阻断 PD-1和TGF，疗效更好？ 今天我们介绍的第一款新型PD-1，也是我们的老朋友了，过去的文章中我们曾经介绍过它的名字：M7824。 虽然只是一个药物代号，但M7824实实在在的开辟了全新的免疫治疗路线：多线路抑制免疫检查点，也就是把癌细胞逃避免疫追杀的线路完全堵死。 简单说来，PD-1实际上就是癌细胞的一条“逃生通道”，而PD-1抗体的作用，就是堵死这个通道，进而杀死癌细胞。 然而和我们斗了上千年的癌细胞并不简单，截止目前，我们已经发现了癌细胞的数条“逃生通道”：例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以，单独阻断PD-1这一条逃生通道，效果肯定不理想（癌细胞又不傻，PD-1这条路不通，可以走其它路，狡兔还有三窟呢，何况癌细胞是个“大魔王”）。 基于此，科学家们设计了一种新型的PD-1抗体药物M7824：同时阻断PD-L1和TGF-b这两条“逃生通道”，具体如下图： 图1. M7824的结构简图 这个药物，不少咚友都比较熟悉，坊间一直称之为“二代PD-1”。目前，M7824已经公布了多项早期临床试验数据，效果都还不错，初步“优于”PD-1单药的临床数据。 2020年2月，M7824公布了针对晚期非小细胞肺癌患者的一期临床数据： 针对PD-L1高表达患者：1200mg的高剂组，客观缓解率85.7%，比单用PD-1抗体的40-50%要高很多。 针对80名入组的全部患者来说：总体有效率只有21.3%，跟PD-1单药的数据差不多。 所以，这个“二代PD-1”能否真能战胜PD-1，还需要更多数据支撑。或许，将来通过筛选PD-L1和TGF-β高表达人群，可以展现其天然设计优势。 关于M7824的详细数据，参考咚咚之前的文章： ○ 三月最耀眼的5大抗癌新药：有效率近90% ○ M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 2 PD-1共价蛋白药物 通透性更好，成本更低 目前，市场上的PD-1/PD-L1药物都是抗体类药物。有科学家突发奇想，人为的设计了一个“非抗体类”的药物。 具体来说，是在PD-1蛋白中定点引入了一个非天然的氨基酸残基FSY，这个残基能够在PD-1与PD-L1发生特异性结合的时候与PD-L1发生不可逆的共价交联，从而阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用。 通俗的说，PD-1抑制剂的作用是在PD-1这把钥匙与PD-L1这把锁相互结合的时候把PD-1这把钥匙直接砸了；而这种“非抗体”钥匙，是找到另一把钥匙提前和PD-L1结合，占据位置。 为了验证疗效，这位科学家在人源化小鼠中进行实验，发现这种新型共价蛋白药物的抗肿瘤效果与传统PD-L1单抗相当，甚至更高（图2）。 图2. 共价蛋白药物PD-1(FSY)在人源化小鼠肿瘤模型中的治疗效果与PD-L1单抗相当或更高 […]
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