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M7824:多通道捣毁癌细胞“逃生路线”,划时代的免疫药物已经来临!

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太长不看版:

1)M7824,全新一代免疫药物迭代登场,同时阻断PD-1通路与TGF-β通路,多通路抑制免疫逃逸,创造免疫治疗全新时代;

2)初步临床数据显示:M7824“优于”PD-1,最重要的是,M7824中国区临床试验即将同步开启!

 

免疫治疗的诞生为癌症患者带来的划时代进展毋庸置疑。

用一句话总结就是:免疫治疗终结了“晚期癌症不可治愈”这条魔咒,并让癌症患者的五年生存率有了成倍的提升。

但免疫治疗的缺陷想比大家也很清楚:PD-1抑制剂有效率并不高,仅有约20%的患者能对PD-1抑制剂的治疗产生应答,实现长久控制。

究其原因,就在于癌细胞狡猾的特质,免疫逃逸。人体免疫是我们体内最强大的健康卫士,肩负着“消灭异己”的任务。而癌细胞作为健康细胞变异的“叛军”,在逃避免疫追杀的同时学会了一种特殊的伪装——PD-L1蛋白表达。

当癌细胞在自己身体表面制造出PD-L1蛋白后,就相当于拥有了一张人体“身份证”。它与免疫细胞表面的PD-1蛋白结合后,免疫细胞就会将癌细胞当做自己人,放弃追杀。PD-1抑制剂的作用,就是将免疫细胞表面的PD-1蛋白给抑制住,这样一来,当癌细胞再次掏出PD-L1蛋白这张“身份证”时,免疫细胞就会发现其伪装,马上消灭这个手持假证的叛军。

 

 

但为什么PD-1抑制剂的有效率仅有20%?原因在于狡猾的癌细胞不仅只有PD-1这一条伪装自己的方式。除了PD-1以外,免疫逃逸的通路还有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多种方式,这就相当于癌细胞除了PD-L1蛋白这一张身份证以外,还有其他的护照、驾驶证、户口本等五花八门的身份证明。

——如果患者体内的癌细胞足够狡猾,那PD-1免疫警察也无能为力。

之所以做了这么多免疫治疗的科普,只为了引出今天我们要介绍的划时代免疫药物——多通路免疫治疗药物M7824。我们姑且暂把它称为“升级版”PD-1抑制剂。

 

1

同时阻断PD-1和TGF-β两条通路

M7824效率更强!

 

上文中提到,癌细胞逃避免疫追杀的手段就是通过免疫逃逸,制作假的身份证明来实现的,并且大多数情况下癌细胞还不止一种“身份证明”。

那么,提高免疫警察的业务素质,让他们具备识破多种假证件的能力,理论上对癌细胞的追杀效率会更高?事实上,我们已有临床数据支持这样个结论。

多个临床数据已经表明:PD-1抗体联合CTLA-4抗体要比单独使用PD-1抗体的疗效更好,这说明这条路或许可行。

M7824就是这样一个药物:同时阻断了PD-1和TGF-β通路。下图是它的结构示意图:上半部分是PD-L1抗体区,阻断PD-1:PD-L1通路,发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能;下部分是抗TGF-β区,能够封闭TGF-β通路,减轻其对免疫细胞的抑制,同时也降低癌症转移的机会。

 

M7824结构示意图

 

所以,从设计上来说,M7824同时针对PD-1和TGF-β靶点,比单独PD-1的抗体可能会有优势。同时,在小鼠的肿瘤模型中,有一些数据也支持M7824比单独使用PD-1抗体效果更好。

 

2

M7824:初步临床数据

“优于”PD-1抗体

 

不过,检验药物有效性的唯一标准还是临床试验。截止目前,M7824已经公布了多项早期临床试验数据,效果都还不错,“优于”PD-1单药的临床数据。当然,标题带引号是因为这只是初步判断,后续还需更多临床试验证实。

2018年6月初,在全球最权威的美国临床肿瘤协会年会(ASCO)上,M7824公布了两项重磅临床数据,确实很惊艳。

 

3

非小细胞肺癌

有效率最高达71.4%

 

临床设计:

实验招募了80位没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者,其中40位使用500mg剂量,另外40位使用1200mg剂量,2周一次。

临床数据:

在1200mg剂量组的40位患者中,M7824的有效率明显高于PD-1的历史数据,显示出了“升级版PD-1”的潜力,具体如下图:

●  在所有40位患者中,M7824的有效率高达27.5%,而PD-1一般只有18%

●  在PD-L1阳性患者中,M7824的有效率高达40.7%,而PD-1一般只有18-27%

●  在PD-L1高表达患者中,M7824的有效率高达71.4%,而PD-1一般只有29-44%

 

 

4

HPV阳性肿瘤:有效率41.7%

 

临床设计:

实验招募了17位HPV相关癌症,包括肛门癌、宫颈癌和少数头颈鳞癌患者,其中12位患者有确定的HPV感染,使用不同剂量的M7824进行治疗。

临床数据:

在这12位确定HPV感染的患者中,一位患者肿瘤完全消失,4位患者肿瘤明显缩小,1位患者肿瘤稳定不进展,总的有效率高达41.7%。而PD-1抑制剂针对这类患者的一般有效率在15-20%,所以,M7824再次显示了优势。

在安全性方面:M7824的副作用包括瘙痒、食欲下降等,总体安全可控。不过,肺癌1200mg剂量的40位患者中,4位患者由于治疗相关不良反应退组。

 

 

“升级版”免疫治疗药物M7824 

 要在中国大陆正式开始临床试验了!

 

随着中国的医疗体制不断进步,我们终于可以同时开始顶尖药物的临床试验了。

近期,M7824的研发厂商,德国默克计划启动PD-L1/TGFβ双抗M7824在中国的二期临床实验。临床方式为单臂,国际多中心进行。其中计划总招募人数为141人,包括中国患者50人。

咚咚及时跟进了此次划时代的“升级版”PD-1药物的临床试验,感兴趣的患者可以下载“咚咚肿瘤科”app,在app首页点击招募板块了解本次招募信息。同时,如果有患者有关于这个临床的更多消息,欢迎在文章下方留言。

 

 

咚咚提醒:

1.  除M7824以外,咚咚招募平台目前还有多个国产/进口的PD-1/PD-L1临床试验正在招募患者,患者可以通过下面的文章具体了解:咚咚独家免费临床新药招募来啦!

2.  虽然M7824看起来不错,但是这都是早期临床数据,入组的患者只有几十个人,不排除后续随着入组人数的增加,有效率降低,临床试验失败。

 

 

参考资料:

[1]http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_218971.html

[2]http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html

 

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