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BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

随着精准医学的发展,肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展,当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物,因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此,“医学界”特发起“少靶实战荟”项目,收集真实世界临床诊疗病例,并邀请肺癌领域专家进行点评,以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期)患者,使用贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂一线治疗获得部分缓解(PR),但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗,并再次获得PR,至今无进展生存期(PFS)已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供,并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息:女性,70岁。 主诉:2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史:既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查:1.左肺上叶占位,考虑肺癌;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移;3.右肺类结节灶,建议观察;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液;5.肝内低密度结节灶,大部分考虑囊肿;6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检:2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检,穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学:未查见癌细胞。组织学:经深切后,为少许肺组织。 本院多学科诊疗(MDT):建议再次活检,送检基因检测和PD-L1检测,若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重,再次就诊 影像学检查: 因症状加重,2020年6月17日复查CT:1.左肺上叶占位,考虑肺癌,较前(2020.5.22)变化不著;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移,较前变化不著;3.左肺上叶纵隔旁结节,较前无著变;右肺类结节灶,无著变;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液,较前增多;左肺下叶膨胀不全;5.膈脚后淋巴结肿大,变化不著。 2020年6月19日脑MRI:脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT:1.考虑左肺上叶周围型肺癌,双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,伴FDG高代谢;考虑双肺癌性淋巴管炎;2.左肺上叶磨玻璃密度结节,未见确切高代谢,考虑为早期肺癌;3.双侧胸腔积液;心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检: 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断:纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化:CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测:2020年6月29日肺癌基因检测(血检)发现BRAF V600E基因突变,频率0.4%。 诊断:1.左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期),双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,双肺癌性淋巴管炎,BRAF V600E突变(频率0.4%);2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案:2020年6月29日至2020年10月30日,贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价:PR。 图3.初诊(2020年5月22日)和6周期治疗后(2020年11月24日)CT检查结果 方案调整:2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声:2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现,左侧胸腔中量积液。 处理措施:行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查:胸水,查到癌细胞(考虑腺癌)。 处理措施:胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价:原发病灶增大,总体疗效评价疾病进展(PD)。 PFS1:6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案:2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性:未见明显不良反应(如:发热、恶心、呕吐等)。 疗效评价:PR。 PFS2:>20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授:达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展,为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前,非小细胞肺癌(NSCLC)已经进入精准靶向治疗时代,国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测,以精准指导临床用药选择。在NSCLC中,BRAF突变率为2%~4%[1-4],其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大,因此BRAF突变率虽低,但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且,以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中,BRAF […]

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肝细胞一线免疫治疗进展后,可以考虑二线仑伐替尼治疗

肝细胞一线免疫治疗进展后,可以考虑二线仑伐替尼治疗

  根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的回顾性分析结果,二线仑伐替尼(Lenvima)可能对免疫治疗进展的晚期肝细胞癌(HCC)患者产生生存获益。  仑伐替尼 是一种多激酶抑制剂,已获得FDA批准用于晚期HCC患者的一线治疗。然而,根据IMBrave150试验(NCT03434379)的结果,阿替利珠单抗(Tecentriq)和贝伐珠单抗(Avastin)的免疫联合治疗被认为是新的一线治疗标准。另一方面,虽然患者在初次治疗中可能受益于仑伐替尼治疗,但这些接受新标准治疗的晚期肝细胞癌患者发生进展后是否能受益于仑伐替尼的二线治疗尚不明确。  为此,包括梅奥诊所血液学、肿瘤学研究员Jennifer Gile在内的研究人员希望确定免疫治疗进展后患者的最佳疗法。对2010年至2021年间在明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州的妙佑医疗国际诊断的晚期肝癌患者进行了多中心回顾性分析。该研究由直觉审查委员会审查和批准。主要结局是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。 大多数患者(83%)为男性。仑伐替尼开始使用时的中位年龄为67岁。42例(79%)患者在诊断时Child-Pugh评分为A,而30例(58%)患者在仑伐替尼开始使用时仍为Child-Pugh a。HCC的危险因素包括丙型肝炎(43%)、饮酒(34%)、NASH(15%)和乙型肝炎(7%)。45例(85%)患者在二线接受仑伐替尼治疗,8例(15%)患者在三线或以上接受仑伐替尼治疗。在数据提取时,38例(72%)患者死亡。 中位PFS为4个月(95%CI:3-6),仑伐替尼开始时的中位OS为13个月(95%CI:6-24)。任何级别最常见的不良事件包括疲劳(53%)、高血压(37%)、AST升高(30%)、厌食(28%)、胆红素升高(25%)和腹泻(25%)。21例(40%)患者经历了3级或更高级别的不良事件,包括高血压(25%)、意识模糊(6%)、急性肾损伤(2%)、高钾血症(2%)、ALT升高(2%)、蛋白尿(2%)、关节痛(2%)、心衰(2%)、AST升高(2%)、胆红素升高(2%)、掌跖红肿感觉异常(2%)、口腔粘膜炎(2%)、体重减轻(2%)、甲状腺功能减退(2%)、厌食(2%)、疲劳(2%)和腹泻(2%)。7例患者因不良事件停止治疗:1例高血压,2例精神错乱,1例心力衰竭,2例疲劳,1例胆红素升高。 研究者称,当前免疫治疗进展后的晚期肝细胞癌患者的最佳治疗顺序仍然未知。但他们通过本次研究发现,在免疫治疗后接受仑伐替尼治疗的患者的中位OS为13个月,与其他研究中用作一线治疗时的生存率相当。因此结合过往经验,在一线免疫治疗进展后,患者可能会从仑伐替尼治疗中受益。

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肿瘤的一线、二线和三线治疗有什么区别

肿瘤的一线、二线和三线治疗有什么区别

晚期肿瘤患者的治疗会是一个漫长的过程,所谓一线二线和三线治疗,其实指的是治疗方案的选择和应用顺序。 一线治疗: 指的是诊断以后的首轮治疗,这种情况下所选的治疗方案是效果最好、副作用最小的方案。对于敏感肿瘤,争取通过一线治疗方案达到完全缓解。 比如:治疗小细胞肺癌的EP方案,这就是经典的一线治疗方案,近30年没有变过,这组治疗,可以使大部分的小细胞肺癌得到控制,甚至是使肿瘤病灶完全消失。 二线治疗: 指的是一线治疗后,患者再次出现肿瘤进展后的治疗,这时的肿瘤已经对一线治疗方案耐药,所以会换另一组抗癌机理不同的方案,这就是二线治疗。 和一线相比,二线治疗方案或者是疗效劣于一线,或者是副作用偏大,或者是价格偏高等。还以小细胞肺癌为例:一线EP方案治疗失败后,二线推荐的治疗方案是拓扑替康,这也是经典的二线推荐。 三线治疗: 指的是二线治疗失败后,再次换用其它方案的治疗。一般到三线时,可选择的药物和有效的治疗方案就越来越少了。 总之,一线治疗是最重要的治疗,也直接决定着患者的生存预后,因为随着肿瘤对一线治疗的耐药,后线治疗的效果会越来越差,患者的身体状况也会大不如前。至于怎么选择一线二线药物,小编只能告知您参考诊疗指南进行选择。 以结直肠癌为例看一下一二线方案 结直肠癌确诊后,医生一般都会建议每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测,以确定疾病中的亚组,因为这些信息可能会预测治疗预后。 需要进行检测的基因有: MSI,BRAF,KRAS,NRAS,RAS,HER2,NTRK 看见这么多种类的药物,到底该如何选择,如何搭配联合使用效果最好呢? 一线治疗 在用药前,医生一定会看一下基因检测结果。如果基因检测报告显示:没有RAS 或者BRAF基因突变的话,则推荐选用化疗联合抗EGFR靶向药治疗。一般建议抗EGFR靶向药一定要在一线使用,因为后线使用的话,效果会大打折扣。 这个治疗效果如果不佳,则换一个化疗联合抗血管生成抑制剂,常用的是贝伐单抗。 若患者不适合用抗EGFR靶向药,那就直接使用化疗联合抗血管生成抑制剂。 在以上方案都没有效果的情况下,则换另一个化疗方案,同时换另一个抗血管生成抑制剂。 结直肠癌的化学通常选择多药联合,医生根据患者实际情况进行组合搭配,一般常用的有: FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)或FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康),或联合西妥昔单抗(推荐用于KRAS-/NRAS-BRAF基因野生型患者) CapeOx(卡培他滨、奥沙利铂)、FOLFOX或FOLFIRI,或联合贝伐珠单抗 FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂) 二线治疗 在二线治疗中,我们有不同的抗血管生成抑制剂可以选择。 在一线时,我们就会选用贝伐单抗联合化疗,如果治疗无效的话,可以换一个化疗方案,继续选用贝伐单抗。当然,也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药,换成阿柏西普,或者是雷莫芦单抗。 三线及后线治疗 结直肠癌一线和二线的药物方案选择,通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。 从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药,包括TAS-102,还有S-1(替吉奥)、瑞格菲尼或者一些免疫疗法,如派姆单抗(MSI-H)。 TAS-102 TAS-102这个口服的化疗药,是trifluridine(一种核苷代谢抑制剂)和tipiracil(一种胸苷磷酸化酶抑制剂)的组合产品。 替吉奥 S-1(替吉奥)也是一种口服化疗药,属于氟尿嘧啶衍生物类; 瑞戈非尼 瑞格菲尼是一种口服的抗血管生成靶向药。瑞戈非尼对于治疗肠癌的效果很好,能够明显的延长肠癌患者的总生存期。 免疫治疗 如果患者经基因检测发现MSI-H的话,可以考虑使用免疫疗法。只想用单药就可以考虑使用派姆单抗,对于MSI-H的结直肠癌患者,派姆单抗有50%的机会率缩小肿瘤。 除了单药免疫治疗外,也可以考虑结合不同的免疫疗法,例如使用Nivolumab(纳武单抗)和Ipilimumab(伊匹单抗)联合,缩小肿瘤的机会是55%。 单用派姆单抗、纳武单抗联合伊匹单抗均已经获得FDA批准,用于MSI-H的结直肠癌患者的后续治疗,数据是比较成熟的。 拉罗替尼 拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白激酶抑制剂,作用于TRKB、TRKB、和 TRKC 激酶,2018年11月获批于多达17种癌症,其中就包括结直肠癌,但需要检测出NTRK1/2/3基因融合突变,所以拉罗替尼也是后续治疗的一种选择。 后线的治疗效果通常没有一线和二线治疗那么明显,但是也可以延长存活期。所以,如果我们可以选用不同的后线治疗方案,不同的药物轮换着使用,也可以延长寿命。 不耐受化疗肿么办? 另外,结直肠癌患者的预后因素必须要考虑,就是会影响治疗效果的情况,主要影响因素有:癌细胞远端转移、原发灶的位置、基因突变特征、之前用药的反应及时间间隔、患者的虚弱程度,都会影响治疗效果及药物方案的选择。 特别是身体比较虚弱,无法承担化疗副作用的患者,用药方案该怎么选择? 一般建议如下: ①单一靶向药治疗,如无RAS基因突变,可选择西妥昔单抗或者帕尼单抗 ②抗血管生成抑制剂不可以单一使用,必须要结合化疗一起使用,因此可以选择副作用小的化疗药联合靶向治疗,如伊立替康+贝伐单抗(或者西妥昔单抗) ③单药免疫治疗,如MSI-H,选择派姆单抗 通过以上的讲解以及案例,是不是一目了然了呢,对于肿瘤病人来说,通常会根据病人病期、状态、承受能力等进行一线二线三线治疗方案的选择,这个还是要跟自己的主治医生多沟通。

半夏
PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104上市申请获受理,肝癌领域大放异彩

PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104上市申请获受理,肝癌领域大放异彩

● 免疫单药疗效的局限,迎来了联合治疗的爆发。其中,PD-1单抗纳武利尤单抗(O药)+CTLA-4单抗伊匹木单抗(Y药)的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症,进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域,“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗,并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐(2A 类证据)。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示,整体患者的ORR为33%,其中CR(完全缓解)率为8%、PR(部分缓解)率为24%,无论PD-L1表达水平高低与否,均有看到获益者。可以看出,相比免疫单药,联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进,进两年,全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效,同时不会出现联合治疗的叠加毒性,由此,双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab(研发代号AK104)是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物,旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明,AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比,安全性更好。2020年8月13日,康方生物宣布,双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果,ORR达47.6%,与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比,疗效上出现显著提升。安全性方面,AK104三级或以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%,较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日,康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab(AK104,PD-1/CTLA4)治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请,并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请,并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症,在今年的ASCO会议上,针对晚期肝癌,AK104也有相应数据爆出,疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究,入组患者均为BCLC B级或C级,Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg,q2w或15mg/kg,q3w)和仑伐替尼【8mg(体重<60kg)或12mg(体重≥60kg)】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者,在18例可评估抗肿瘤活性的患者中,ORR为44.4%,DCR为77.8%,8例PR,6例SD,其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%),未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%),绝大多数为1级或2级。 可以看出,AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中,需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前,全球已有四款双抗药物获批上市,包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下,我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上,康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业,康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前,AK104正在全球开展超过十项临床试验,适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批,为更多肿瘤患者带来新的治疗希望!  

半夏
索拉非尼耐药后选择靶向还是免疫?肝癌二线治疗谁才是首选?

索拉非尼耐药后选择靶向还是免疫?肝癌二线治疗谁才是首选?

文章来源:国际肝胆资讯   目前,系统治疗仍然是晚期肝癌的首选治疗。目前,肝癌一线治疗中,靶向药物仍然局限在索拉非尼和仑伐替尼中,但是针对肝癌的二线治疗近年来发展迅速,无论是靶向还是免疫都有进展,如卡瑞利珠单抗和阿帕替尼分别获批晚期肝癌的二线治疗。那么对于晚期肝癌的二线治疗中,是选择靶向治疗还是免疫治疗呢?因此,本研究旨在评价两种二线治疗药物瑞戈非尼和纳武利尤单抗对索拉非尼失败后的晚期HCC患者的疗效和安全性。   这是一项回顾性研究,共纳入了90例(75.6%)索拉非尼失败后的肝癌患者。其中乙型肝炎病毒(HBV)感染占51%,丙型肝炎病毒(HCV)感染占37.8%。此外,大多数患者为Child-Pugh A级。41.1%的患者为大血管侵犯(MVI)肿瘤,55.5%的患者为肝外扩散。MVI的HCC患者中,VP4(肿瘤侵犯双侧门静脉和/或门静脉主静脉)占45.9%,VP3(肿瘤侵犯左侧或右侧门静脉)占54.1%。肝外转移的HCC患者中,排在前三位的转移部位分别为肺(24.4%)、淋巴结(13.3%)和骨(11.1%)。   研究结果显示,瑞戈非尼组中4.3%的患者达到了CR,2.1%的患者出现了PR,25.5%的患者维持了SD,68.1%的患者出现了进展性疾病(PD)。ORR为6.4%,DCR为31.9%。瑞戈非尼持续治疗的中位时间为5.9个月。纳武利尤单抗组患者中,16%获得PR,28%保持SD,56%为PD,ORR为16%,DCR为44%。纳武利尤单抗持续治疗的中位时间为5.8个月。 瑞戈非尼组中有2例患者获得了CR,均为男性,为HBV相关HCC,持续使用瑞戈非尼直到研究观察结束。2例患者接受索拉非尼-瑞格非尼序贯治疗的OS分别为16.4个月和28.7个月。   从使用索拉非尼开始,瑞戈非尼组的OS为17.3个月,纳武利尤单抗组为21.9个月(p = 0.966)。从使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗开始,纳武利尤单抗组的OS似乎比瑞戈非尼组更长,但并不显著(14个月vs 11个月,p=0.763)。两组间的TTP无显著差异(瑞戈非尼组为2.6个月,纳武利尤单抗组为3.0个月,p = 0.786)。 在多变量分析中,疾病控制是总生存期的一个显著预测因素(HR:0.18,95%CI:0.07 0.46,p<0.001)。无论单变量还是多变量分析,使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗的不同治疗药物对总生存率没有影响。根据不同的治疗反应,获得CR或PR的患者(mOS:暂未达到)比SD(mOS:20.4个月)和PD(mOS:10.9个月)患者有明显的生存获益。 安全性方面,瑞戈非尼组68%的患者发生了治疗相关不良事件(TRAE),和索拉非尼一样,最常见的相关不良事件是手对食物的皮肤反应(HFSR),发生率为23.8%。此外,6名患者(10.2%)患有严重程度超过3级的TRAE,需要永久停用瑞戈非尼。在纳武利尤单抗组中,37.5%的患者出现TRAE,只有2例(6.2%)患者严重TRAE超过3级,均为高胆红素血症。   在临床实践中,对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者,无论使用纳武利尤单抗或瑞戈非尼作为二线治疗,都有最佳的生存获益。与瑞戈非尼组相比,纳武利尤单抗组似乎有更低的TRAE发生率和更好的肿瘤反应趋势,然而,他们的TTP和OS没有显著差异。 晚期肝癌二线治疗各有千秋, 谁又是患者首选? 此前有一项荟萃分析评估了卡博替尼、雷莫卢单抗、瑞戈非尼和帕博利珠单抗二线治疗的疗效和安全性。研究共纳入5项临床试验,涉及2571名患者,各项临床试验入组患者数从413到843不等。所有五个试验都提供了完整的OS、PFS、ORR和AE数据,并提供了详细的研究和参与者特征。   研究结果显示,从OS方面来看,瑞戈非尼和卡博替尼是HCC患者比较好的选择。在亚组分析中发现,与安慰剂相比,卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫卢卢单抗显著延长AFP>400ng/ml患者的生存期。帕博利珠单抗组AFP分级为>200mg/ml,因此帕博利珠单抗对AFP>400mg/ml患者的疗效尚不清楚。然而,当这些药物相互比较时,在OS上没有统计学意义。不良反应方面四种药物之间各级或3~4级AEs的比率以及因AEs而停药的比率没有显著差异,尽管雷莫芦单抗的AEs发生率最少。 2020 CSCO指南中,瑞戈非尼和帕博利珠单抗仍然以Ⅰ级专家推荐(1A 类证据)稳居肝癌二线治疗,卡博替尼Ⅱ级推荐从1B类证据变为1A类证据,与雷莫芦单抗平起平坐。除了上述研究中的三款药物,2020 CSCO指南中,阿帕替尼也作为Ⅰ级专家推荐(1A 类证据)用于晚期肝癌二线治疗,在2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床研究的结果,与安慰剂相比,阿帕替尼组显著延长mOS(8.7 vs 6.8个月)和mPFS(4.5 vs 1.9个月)。 根据本项荟萃研究可以看出,相对于其他药物,瑞戈非尼已进医保,阿帕替尼疗效优异,这两款药物是国内患者比较好的选择;而雷莫芦单抗不良反应最少,对于一些体能状况不是很好的患者来说,可以考虑选择雷莫芦单抗!此外,除了靶向治疗,联合治疗也是不错的选择,多款靶免/化免联合方案也已入选2020 CSCO指南,患者可以根据自身情况进行选择,得到最大的临床获益!   参考资料 Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H […]

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O+Y联合治疗通过审查,肝癌二线治疗双免联合杀出重围

O+Y联合治疗通过审查,肝癌二线治疗双免联合杀出重围

文章来源:国际肝胆资讯   前不久,FDA开展了针对整个行业的加速审批审查。在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上,FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论,在肝癌方面,纳武利尤单抗单药二线治疗加速审批被驳回,而帕博利珠单抗单药二线治疗加速审批获支持。2020年3月10日,FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者,此次,FDA审查了该研究数据,支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。 O+Y方案加速获批获支持 联合治疗ORR翻倍 推荐的批准剂量是纳武利尤单抗1 mg/kg静脉滴注(IV)加伊匹木单抗3 mg/kg静脉滴注,每3周一次,持续4个周期,随后接受纳武利尤单抗240 mg静脉滴注每2周一次。该批准是基于CHECKMATE-040的第4队列的数据。该研究将既往接受索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的晚期不可切除或转移性肝癌患者随机分为三种不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。该研究中,研究者评估的总缓解率(ORR)是主要终点,而盲法独立中心审查(BICR)评估的ORR是探索性终点。而BICR评估的ORR和反应持续时间(DoR)是FDA监管决策的主要基础。 研究结果显示,整体患者的ORR为33%,其中CR(完全缓解)率为8%、PR(部分缓解)率为24%,无论PD-L1表达水平高低与否,均有看到获益者。BICR评估的ORR在所有三组中具有可比性,分别为31%~32%,95% CI为18~47%。三个组的DoR从17.5个月到22.2个月不等,不良事件(AEs)通常与已知的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的不良反应一致,没有发现新的不良反应。 FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和有效性的初步评估是基于CHECKMATE-040第4队列的单组数据。试验设计确实存在局限性,然而,FDA认为联合治疗的ORR为32%,DoR为17.5个月,有证据表明,联合治疗提供了优于现有治疗的优势(ORR为4-7%),并有合理的可能预测适应症人群的临床获益,这是加速批准所需要的。没有发现新的不良反应,但正如预期的那样,与单独使用纳武利尤单抗相比,添加伊匹木单抗可观察到毒性增加。 O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此,在二线创下高疗效后,双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前O+Y对比索尼非尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的CheckMate9DW研究正在开展中。 D+T二线治疗晚期肝癌, 中位总生存达18.7个月! 2021年HCC- TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果,tremelimumab(300mg)+度伐利尤单抗(1500mg)(T300+D),每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组: T300+D组:患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组:患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组:患者使用1500 mg(Q4W) 单药T组:患者使用750 mg(Q4W) 该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组): mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR:24% vs […]

半夏
胆道肿瘤二线治疗,除了靶向治疗,可别忘了它

胆道肿瘤二线治疗,除了靶向治疗,可别忘了它

文章来源:国际肝胆资讯   在ABC-02研究和BT-22研究中,与吉西他滨单药治疗相比,吉西他滨联合顺铂(GC)显示了生存获益,因此,在多个临床实践指南中,GC被推荐为不可切除和复发性胆道癌(BTC)的标准一线治疗。 对于GC方案失败的晚期胆道肿瘤患者,二线治疗暂时没有标准的药物/方案。基于ABC-06研究结果,NCCN指南推荐FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)作为优选方案用于GC治疗失败的晚期BTC的二线治疗,与积极对症治疗相比,FOLFOX显著改善了总生存期。这也从侧面表明,化疗也可作为晚期胆道癌的二线治疗的一种方案。S-1作为新一代的口服化疗药物安全性比较好,服用方便,病人可以在家中使用,减少往返医院,对病人的心理及家庭影响都会非常小。 在吉西他滨单药治疗后,作为晚期BTC的二线治疗,两项基于吉西他滨序贯S-1的II期研究显示,应答率为7.5%~22.7%,中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为2.5~5.4个月和6.8~13.5个月。然而,以往关于S-1用于晚期BTC二线治疗的研究多是针对吉西他滨单药治疗失败的患者,既往GC联合治疗的患者资料有限。本研究的目的是评估GC治疗失败后S-1治疗不可切除和复发性BTC的有效性和安全性。 研究共纳入116名不可切除或复发性BTC患者,其中,84例患者可评估。其中,肝内胆管癌(IHC)患者30例(36%),肝外胆管癌(EHC)患者23例(27%),胆囊癌(GBC)患者31例(37%),无壶腹癌患者。转移性、复发性和局部晚期疾病患者分别有57例(68%)、17例(20%)和10例(12%)。 所有患者接受S-1二线治疗,用4周停2周。根据体表面积(BSA)确定其初始剂量如下:BSA<1.25 m2,80mg/天;1.25m2≤BSA≤1.5m2, 100 mg/天;BSA>1.5m2,120mg/天。研究终点包括至治疗失败时间(TTF)、总生存期(OS)、总反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 研究结果显示,中位TTF和中位OS分别为2.5个月(95% CI: 1.9 3.3)和6.0个月(95% CI: 4.8 6.8)。 65例可测量病变的患者中,无患者获得完全缓解,2例(3.1%)患者获得部分缓解,14例(21.5%)患者病情稳定,ORR为3.1%,DCR为24.6%。 在原发性病变亚组分析中,IHC、EHC和GBC患者的中位OS分别为7.3 (95% CI: 5.6 9.6)、6.0 (95% CI: 3.4 6.5)和5.0个月(95% CI: 2.6 6.3),差异无统计学意义(p = 0.144)。各原发病灶的ORR和DCR分别为:IHC患者4%和32%;EHC患者为0%和14.3%;GBC患者分别为3.8%和23.1%。 在疾病状态亚组分析中,转移性、复发性和局部晚期疾病患者的中位OS分别为5.6(95% CI: 4.7 7.0)、9.0 (95% CI: 2.5 15.7)和4.3个月(95% CI: 1.3 6.5),差异无统计学意义(p = 0.105)。 此外,作为探索性分析,评估S-1在GC治疗后的序贯治疗效果。这些疗效结果包括TTF2和OS2,分别表明了从首次给予GC治疗到停止S-1和因任何原因死亡的时间。结果显示,中位TTF2和中位OS2分别为11.2个月和14.6个月。既往GC治疗的中位时间为6.0个月(95% CI: 4.4 7.2)。 在安全性方面,主要的3级或4级血液毒性包括贫血(12%)和中性粒细胞减少(4%)。常见的3级或4级非血液毒性包括感染(16%)、疲劳(6%)和腹泻(4%)。14例3级或4级感染患者中,7例为胆道感染。未观察到治疗相关的死亡。 在ABC-06研究中,FOLFOX治疗组的OS期明显长于对照组,其中位OS为6.2个月(95%CI 5.4~7.6),而对照组的中位OS期为5.3个月。而本例研究中,S-1二线治疗GC失败的胆道癌患者的中位OS也达到了6个月,亚组分析发现,肝内胆管癌的中位OS达到了7.3个月。在安全性方面,两者未显示出显著性的差异。可以看出,GC后S-1序贯治疗的疗效相对较好,中位TTF2和OS2分别为11.2和14.6个月,安全可耐受。因此,在开始GC治疗时,有必要制定合适的S-1顺序使用策略,并开发三线药物。当然,本项研究也存在局限性,还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实。    参考资料REFERENCE Efficacy and safety of […]

半夏
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