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如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。   PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展?   目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。   2. 影像学随访   与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。   3. 其他影像学检查   除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。   4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。   5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   […]

玉米
免疫治疗何时起效?80%患友都搞错:评判疗效,先用4周期再考虑!

免疫治疗何时起效?80%患友都搞错:评判疗效,先用4周期再考虑!

本文转自:与爱共舞订阅号 本文作者:小爱 GUIDE 引言 从2018年第一款进口PD-1抑制剂纳武利尤单抗正式在国内上市,到2020年中国创新PD-1抑制剂在世界肺癌大会上捷报频传,再到如今国产头部PD-1抑制剂在欧洲和美国获批的脚步越来越近…… 由摸索、模仿至创新,国内免疫治疗临床应用已足足打磨5年,越来越多的晚期癌症患者通过免疫治疗获得了长期高质量的生存机会。尽管如此,由于免疫治疗与化疗、靶向治疗完全不同的作用机制,仍有部分患者和家属对免疫治疗的疗效评估存在误区,导致错误地提前停药,进而错失治愈机会。   急性子的患友vs慢性子的治疗 很多患友们在接受抗肿瘤治疗的初期,都存在一定程度的焦虑,一方面是担忧治疗效果欠佳,另一方面是担心副作用。 我们患友群里就有一位晚期肺腺癌老大哥,年轻时是风风火火,16岁开始吸烟,20岁出头下海打拼,30来岁结婚生子事业有成,年过半百正打算退隐江湖,谁知道医院查出肺癌晚期,老大哥没敢告诉家人,硬是一人扛下了所有。 确诊后老大哥用上了PD-1抑制剂联合化疗的标准治疗方案,前几天刚刚完成了治疗第6周后首次疗效评估,然而,评估结果不尽如人意,肿瘤不但没有缩小,反而还增大了一点点。一开始老大哥情绪挺激动,直接给自己下了“死亡通牒”,大呼“治疗无效,命不久矣”。 老大哥平时看起来挺能扛事的,没想到第一次评估结果不理想就心如死灰,甚至想要放弃治疗、另寻他法了。 这时,有经验的患友们坐不住了,热心讲诉了自己的免疫治疗实战经验,其实很多患者都不是第一次复查就观察到肿瘤明显缩小,即使稍微增大些,也有可能是T细胞浸润肿瘤引起的影像增大,并非真的进展! 在老大哥凄凄惨惨戚戚的凝视下,我帮忙看了他的CT片(笔者为医学专业高年资学生,也是癌症家属),“肺随着呼吸运动,体积形态会发生变化,每次测量截面的位置不可能都保持一致,你这4.5厘米的大瘤子,没有明显增大的,我们都叫它稳定!” “最重要的是,大部分接受免疫治疗的患者,通过CT观察到起效时间大概在2个月左右,还有小部分人过了3、4个月才缩小,甚至还有5、6个月才见效的……免疫治疗莫心急,只要没有出现超进展和严重的副作用,您可以让子弹再飞一会!” 听完,老大哥这脸上就舒展多了,“也就是说我还有救呗?”“回家好吃好喝,听医生的该治疗治疗,没啥咳嗽胸闷的就踏踏实实等着”……老大哥于是唉声叹气来的,乐乐呵呵回家了。 这事儿说起来又可气,又好笑,但您可别光当成笑话听,80%癌症患者和家属都错误的认为免疫治疗用上就得跟降压药一样——立竿见影。不少患者用一两次就着急复查判断下结论,没效果就马上停药换方案,甚至还有人觉得最先进的治疗手段都救不了我了,那还治什么啊,免得最后人财两空。 可是,医学还没放弃您,您怎么就自个先向命运投降了?  免疫治疗与传统抗肿瘤治疗最大的区别就是—— ● 传统治疗是药物直接对肿瘤狂轰乱炸,简单粗暴,见效快,耐药也快! ● 免疫治疗是药物进入体内,通过调动人体自身的免疫系统,激活自身T细胞去监视和击杀肿瘤细胞,同时形成免疫系统特有的“记忆力”,一旦起效,长期获益!这一套精细活,没有2、3个月下不来! 不给免疫治疗充分的起效时间就着急做疗效判定,不仅无形中增加了患者的焦虑,同时也可能严重耽误治疗、甚至影响患者生存期! 用数据说话,给生命机会 目前关于“免疫治疗究竟何时起效”的临床研究,笔者认为最有说服力的就是去年CSCO大会发表的、基于替雷利珠单抗的RATIONALE 304研究的探索性分析。 研究分析首先指出,替雷利珠单抗联合化疗组的非鳞NSCLC应答者中,约50%在首次评估(6周)获得首次缓解,约30%在第两次肿瘤评估(12周)获得首次缓解,还有约20%在更晚期(18-33周)的评估中才出现缓解。 翻译一下:免疫治疗起效需要一定时间,有一半的幸运儿可以在第一次评估中看到起效,但另外一半的幸运儿则是通过自己坚持治疗争取来的好结果。对于免疫治疗患者来说,至少坚持4周期治疗再判断是否起效、是否需要更换治疗方案比较合适。 50.8%的应答者是在首次评估(第6周)时获得首次缓解; 31.3%的应答者在第二次评估(第12周)时获得首次缓解; 18%的应答者在第三次评估(18周以后)甚至更后的评估中获得首次缓解。 其次,分析还发现,75%应答者在获得首次缓解后肿瘤会进一步退缩至最大肿瘤缓解,50.0%患者肿瘤进一步退缩≥15%,20.8%患者肿瘤进一步退缩≥30%,首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6月,7例CR患者首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为6.3月。 翻译一下:随着免疫治疗时间的延长,75%起效患者的肿瘤缓解深度会进一步加深,且肿瘤缓解深度更深的患者,中位无进展生存期(mPFS)有延长的趋势。因此,在条件允许的情况下,应尽可能防止治疗早期终止的情况(至少达到9周期),以争取最大的生存获益。 替雷利珠单抗联合化疗组中,不同DpR应答者的PFS ● DpR ≥30%-<50%:中位PFS为9.0个月; ● DpR ≥50%-<70%:中位PFS为11.5个月; ● DpR ≥70%-≤100%:中位PFS尚未达到(NR)。 还是看不懂也没关系,咱都不是专家,小爱来给大家画重点——关于这项研究结果,作为免疫治疗患者和家属明白两点就够用: 1、免疫治疗第一次复查没看到效果,接着用,让子弹再飞一会儿。建议至少用满4次(3个月)。 2、免疫治疗起效了,别着急停药,接着用效果会更好。建议至少用满9次(6-7个月),根据指南推荐,如果免疫治疗起效且无不可耐受的不良反应,用满1-2年更好。   患癌已经很不幸了,自己多给自己留点机会,我们可能不是那50%用药后首次评估就起效的天选之子,但只要结果是好的,我们再等等也值得,老话儿说的没错,好事多磨,心急吃不了热豆腐!  

小D
如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展?   目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

玉米
如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展?   目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

半夏
肿瘤免疫治疗过程中的“假性进展”

肿瘤免疫治疗过程中的“假性进展”

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。 免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。 肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。 ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。 推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南 CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。 假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。 对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。 如何区分假性进展与真正进展? 目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。 1. 病灶活检 病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访 与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。 但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查 除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA) ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。 5. 血清IL-8水平 有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。 6. 患者功能状态评估 研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。 在肺癌免疫治疗中,假性进展表现多样,无论是原发灶的增大,新病灶的出现,抑或胸腔积液、心包积液或脑水肿的发生,其临床判断为假性进展的共同点均是经过对症或地塞米松抗炎治疗后,上述症状体征可以得到有效控制。 假性进展作为一种非典型的免疫治疗反应,无论对医生还是患者而言,都是一个挑战。 正确认识假性进展,可以最大化生存获益。 参考文献: 1. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy.  2. 肺癌免疫治疗假性进展的临床现状及研究进展 图片来源于网络  

半夏
肿瘤免疫治疗过程中的“假性进展” | 如何区分假性进展与真正进展?

肿瘤免疫治疗过程中的“假性进展” | 如何区分假性进展与真正进展?

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展?   目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

半夏
当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择

当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择

免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变。免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞。大约十年前,第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用,免疫疗法时代就开始了。这种治疗方法与不同类型的反应相关,包括假进展(即,通过放射学证实肿瘤负担增加,但不伴有临床恶化表现)和超进展(即,由于免疫治疗而导致疾病快速进展)。 近期发表在Lancet Oncol(IF,33.8)上的一篇综述1重点介绍免疫治疗进展的患者的治疗方法。回顾了与免疫治疗相关的不同类型的临床反应,并描述了针对这一人群的治疗选择。 背景介绍 免疫疗法的目标不是针对肿瘤本身,而是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,从而允许免疫系统瞄准并杀死癌细胞。免疫疗法时代始于2011年,当时FDA批准了首个免疫检查点抑制剂ipilimumab,这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体2,随后又批准了另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和nivolumab). 这三种抑制剂最初都被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。因此,免疫治疗在肿瘤临床中的应用越来越广泛。 免疫治疗与独特的反应类型相关,如假性进展、超进展、长时间的反应,以及停药后持续的疾病消退。这些反应模式不同于在化疗中观察到的典型反应,并不完全符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的评价工具,并且与临床治疗决策相关。在这篇综述中,评估了与免疫治疗相关的不同类型的反应,并描述了表现出这种反应的患者的相关治疗方案。 观察免疫治疗的反应事件 研究和实践表明,免疫检查点抑制剂反应可能会延迟,临床或放射证据一般在治疗开始后3个月内出现,而且反应可能是非典型的(比如,假性进展、分离性反应或超进展)。此外,不良事件可能被误诊为疾病进展(例如,肺泡内纤维炎性结节和结节病肉芽肿等)。这些过程中的每一个都应被临床识别,并根据识别出的反应进行治疗。 假性进展 虽然假性进展还没有统一的定义,但它通常被描述为由于治疗有效而引起的肿瘤生长,而不是真正的疾病进展3。因此,假性进展可能包括肿瘤大小的暂时增大,新的病变,或两者都有(由影像学证明),不伴有临床恶化,随后出现疾病稳定和反应。假性进展可以是早期(接受治疗的第一个12周内)或延迟(治疗后12周)。这种现象可能是由于炎症细胞浸润到肿瘤,或由于免疫治疗产生的水肿或坏死(Fig 1)。鉴别假进展和真进展的新方法涉及影像学。在一项涉及5名黑素瘤脑转移患者的小型回顾性研究中,PET被证明可以区分假进展(低示踪剂摄取)和真进展(高示踪剂摄取)4。 Fig 1  治疗前肿瘤,假性进展,超进展示意图 假性进展,靶向和浸润肿瘤微环境中的CD8+T细胞,肿瘤坏死,ctDNA降低 超进展,肿瘤进展加速,并且ctDNA升高   另一种新兴的方法涉及液体活检,监测KRAS突变的染色体不稳定性的变化,或者量化循环肿瘤DNA (ctDNA),在假性进展的情况下,循环肿瘤DNA已被证明减少(图1)5。然而,到目前为止,这些方法都没有被证实区分假进展和真正进展。 目前的RECIST指南不足以区分使用免疫治疗的癌症患者的假进展和真进展。针对这个问题,引入了新的指南——免疫治疗RECIST (iRECIST),基于RECIST1.112但是包括了疾病进展随后肿瘤退缩的定义(Table 1)6。 Table 1  RECIST 1.1响应结果与iRECIST响应结果的定义 iUPD=免疫性未证实的疾病进展;iCR=免疫完全反应;iPR =免疫部分反应;iSD=免疫疾病稳定 因此,根据RECIST 1.1的标准定义为疾病进展(病灶直径综合增加>20%)的话,根据iRECIST标准不能确定为疾病进展。然而,需要在4-8周后的下一次评估中确认疾病进展,只有此时确认进展才会成为免疫证实的进展性疾病。鉴别假进展具有相当大的临床意义,因为它对于避免出现假进展的患者过早终止免疫治疗是至关重要的。相反,对于真正进展的患者,改变治疗方式是很重要的(Fig 2)。考虑到假进展发生率低,对于临床状况改善且对免疫治疗耐受良好的患者,应讨论RECIST 1.1定义的进展后的治疗。 Fig 2  免疫检查点抑制剂治疗难治性或转移性癌症患者的可能治疗算法 值得注意的是,假性进展患者的临床结局比进展性疾病患者的结局好,但比对免疫治疗有典型反应的患者的结局差。一项回顾性研究对542例接受Nivolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行了比较,比较了假进展患者(14例)、真正缓解患者(111例)和真正进展患者(286例)的预后7。假进展患者的反应持续时间比真缓解患者的反应持续时间短(中位无进展生存期为7·3个月vs未达到;p < 0·001)。然而,那些假性进展的患者整体生存比真正进展患者要显著延长(中位OS 未达到 vs 6.4m;p=0.001)。 总的来说,假进展的发生率因肿瘤类型而异,平均发生率<10%(Table 2)。在迄今为止涉及19个临床试验和2400名参与者的最大分析中,研究人员对Nivolumab和Pembrolizumab用于各种晚期实体肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌)进行了研究,在151例(6.3%)患者中观察到假性进展。在该分析中,除错配修复缺陷肿瘤和头颈部鳞状细胞癌外,所有癌症类型都发现了假进展8。当前的数据证实,假性进展在黑色素瘤中更常见(4.6-9.3%)9,非小细胞肺癌(1.6-6.9%)10,肾细胞癌(4.9-7.1%)11,在尿路上皮癌中很少观察到(1.6%)12,在头颈部鳞状细胞癌中也很少观察到(1.3%)13。只有一项涉及140名患者的研究在转移性黑色素瘤中研究了联合免疫检查点抑制剂(ipilimumab联合Nivolumab或者Pembrolizumab)的假进展,并显示了相对较高的发生率(9.3%)14。 Table 2 在研究免疫检查点抑制剂的临床试验中出现假进展的患者比例 只有两项研究检查了早期(接受治疗的第一个12周内)和晚期(治疗后12周)假性进展,而且在这两项研究中,早期假性进展更常见7。一项研究对327名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者进行了研究,其中24名(7.3%)患者出现了假性进展,15名(4.6%)患者出现早期假性进展,9名(2.7%)患者出现晚期假性进展。第二项研究是在接受Nivolumab单抗治疗的非小细胞肺癌患者(n=542)中,14名(2.6%)患者出现了假进展,10名(1.9%)患者出现了早期假进展,4名患者(0.7%)出现了晚期假性进展。     分离反应 另一种非典型反应是分离反应,它被定义为伴随某些肿瘤消退和其他肿瘤进展(类似于化疗和靶向治疗的混合反应)。一项回顾性研究探索了160例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的非典型反应(假进展和分离进展),发现8例(5%)为假进展,12例(8%)为分离反应15。非典型反应患者(不区分假性进展和非典型反应)的中位总生存期明显长于疾病进展的患者 (9·8个月vs6·1个月;p<0·0001)。分离性进展的诊断需要通过CT成像进行深入分析。由于进展性病变可能代表假性进展,如果患者临床状况稳定,分离反应患者的监测和管理应与假进展患者类似。然而,如果患者临床恶化,应考虑继续免疫检查点抑制剂治疗加局部消融治疗进展的病变。 超进展 我们将超进展定义为免疫治疗期间疾病的快速进展(Fig […]

半夏
放疗复发后使用PD-1,小心肿瘤“爆发”!

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小D
免疫治疗中的假性进展

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如何才能确定治疗后病灶的增大是假性进展,还是真进展?

小D
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