免疫性肺炎

免疫检查点抑制剂促生了肿瘤的免疫治疗时代。而肿瘤免疫治疗，很大程度上依赖于解除T细胞免疫抑制状态，恢复机体抗肿瘤免疫功能，这一过程其实是非常复杂的。在免疫治疗过程中，不乏“矫枉过正”的情况，这时过强的免疫激活开始杀伤我们正常的组织细胞，这就产生了免疫相关不良事件（irAE）。 免疫相关性肺炎虽然不常见，却有致命威胁。由于非小细胞肺癌（NSCLC）患者常接受免疫治疗，真实世界中发现许多免疫性肺炎的证据。近期发表在《Chest》杂志的一篇报道能让我们有所启发。 这项研究对2004年~2017年7月期间，美国北卡罗纳州6个医学中心接受纳武利尤单抗（Nivolumab），帕博利珠单抗（Pembrolizumab），伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的肺癌病例（NSCLC占93.7%，其中腺癌61.7%，鳞癌28.5%）进行分析，以评估真实世界中免疫性肺炎的发生和相关特征。 这篇文章的结果可以总结成我们关注的几个问题。 免疫治疗中因为irAE停药的多吗？  多数患者因疾病进展停用ICI，但值得注意的是，有17.5%的病例因irAE停用免疫治疗药物（表1）。 表1  免疫治疗药物停用原因 免疫性肺炎在多少人中出现？何时发生？ 大约10%的患者在治疗过程中发生免疫性肺炎，中位发生时间是诊断后52天。 免疫性肺炎一般会有哪些症状？ 气促（96.7%），低氧血症（73.3%）和咳嗽（63.3%）是免疫性肺炎队列中最常见的临床表现，其他常见症状还有呼吸困难、胸痛、发热、咳痰增多（图1）。 图1  免疫性肺炎的临床表现 免疫性肺炎在影像学上有何特征？ 免疫性肺炎在胸部CT上可表现为多种形态，包括磨玻璃样阴影（33.3%）、非特定类型炎症影（33.3%）、间质改变（16.7%）、机化性肺炎（12.5%）、超敏（4.2%）等（图2）。 图2  免疫性肺炎的胸部CT表现 免疫性肺炎的严重程度及临床处理？ 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）标准对该队列进行ICI-P严重程度评估，半数以上出现严重免疫性肺炎（3级及以上），其中6成（60%）接受住院治疗（图3）。 9成以上（93.3%）病例接受了糖皮质激素治疗，其中7成治疗后在症状和（或）影像学上有改善。 图3  免疫性肺炎的严重程度分级 免疫性肺炎是否影响生存？ 治疗过程中，与未发生免疫性肺炎者（277天）相比，发生免疫性肺炎的生存明显缩短（160天），死亡风险增加2.6倍（图4）。 图4  发生免疫性肺炎（蓝）与未发生免疫性肺炎（红）的总生存期曲线 哪些人群更易发生免疫性肺炎？ 对发生免疫性肺炎的常见临床特征进行单因素和多因素分析，发现肺部疾病史（间质性肺病、COPD、复合性阻塞性肺病），基线胸部CT存在肺纤维化，采用帕博利珠单抗治疗与发生免疫性肺炎呈独立相关（表2）。 表2  免疫性肺炎发生影响因素的单因素及多因素分析 这项研究的报道数据，似乎要比临床试验中严重的多，这可能与真实世界中纳入的病例更加宽泛等因素有关。当然，回顾性研究存在缺陷，希望通过这样一篇报道，引起我们对免疫性肺炎更多关注。 如何及时发现免疫性肺炎？ 在肿瘤常规随访过程中，评估免疫治疗疗效均会进行胸部CT检查，这一随访一般在每2个治疗周期进行一次，免疫性肺炎早期无症状时，一般在随访时发现。 但多数免疫相关性肺炎会出现症状，一般表现为新出现咳嗽或原有咳嗽症状加重，也可常见的呼吸系统和全身症状，如胸痛、气促、发热等。这时进行胸部CT检查，可及时发现。 怎样合理应对免疫性肺炎？ 目前，CSCO、NCCN、ESMO指南等，推荐根据症状和胸部CT上肺组织累及范围，对免疫性肺炎进行严重程度分级，然后根据分级情况进行治疗： 1级：延迟免疫治疗，每2~3天监测症状； 2级：暂停免疫治疗，进行糖皮质激素治疗，必要时可加用抗生素； 3~4级：永久停用免疫治疗，住院后采用糖皮质激素抑制免疫反应。 指南来源于实践，又反过来指导实践。需要高度重视免疫性肺炎的防治，结合病友们的实践经验分享如下： 1、用药前的准备： 在接受免疫治疗前，要根据患者的情况进行评估，选择合适的免疫方案。对免疫治疗前已经存在肺间质性改变的病人，应谨慎选用双免疫、 CTLA4抑制剂、PD1 抑制剂，PD-L1 抑制剂相对安全些。 在治疗开始前，对患者的基线情况进行记录，主要包括 CT 影像、血常规、C 反应蛋白、D2 聚体以及降钙素原。 2、用药后的检查： 检查方式一：对于使用双免疫以及在免疫治疗前半年内进行过肺部放疗的患者，应在输注后 36 小时左右进行一次血液检查，检查项目为血常规、C 反应蛋白以及降钙素原。 检查方式二：对于使用单免疫的病人，出现以下体感改变时进行CT检查：胸闷、憋气、呼吸困难、干咳。 3、副作用处理： （1）无体感改变下的策略：  出现 C […]

对肿瘤患者而言，肿瘤带来的不适让人难以承受，苦不堪言，但这只是痛苦来源的一个方面，治疗引起的不良反应严重影响患者的生存预后，降低生活质量，也是不容忽视的一面。   我们知道，相比传统治疗，免疫治疗的一大优势就是副反应小。尽管如此，由于免疫相关不良反应比较特殊，且大众的认知相对有限，因此随着免疫治疗在临床上的广泛应用，不良反应也引起了医患的普遍关注。   近日我们有幸对厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师叶峰教授做了专访，关于大家关心的免疫治疗不良反应的一系列问题他都做了详细的解答，希望对患者朋友会有帮助。   叶峰 教授 厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任 主任医师、博士、硕士生导师、副教授 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员 福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员 吴阶平医学基金会MDT专委会常委 厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任 JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员 近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。   一、相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？     叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。   从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。   在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。   免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期；其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现掉头发，恶心呕吐这类的明显副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以受益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。总体说来患者对免疫治疗的接受度还是比较高的。     二、国内已经有多种PD-1/PD-L1抗体药物上市，患者在选择药物的时候需要注意什么？     叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。   应该怎么选择药物呢？   第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。   以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。   第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。   总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。   第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。   第四是价格，这是非常现实的问题，因为进口、国产不同药物的价格不同，患者在选择时也需要结合自身经济条件考量。     三、癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用包括哪些？一般该如何处理？ […]

  携带EGFR驱动突变的晚期肺癌患者，原则上不推荐接受PD-1抑制剂治疗。理由，我们已经说过好多次，总结起来主要是三句话： 1：有效率偏低。携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者，使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，甚至有的报道显示只有2.4%。而这类患者，接受靶向药治疗的有效率高达70%以上。孰优孰劣，一目了然。 2：可能爆发进展。这一点，咚咚肿瘤科已经多次提醒：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展；这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 3：副作用偏大，尤其使用EGFR抑制剂的病人。无论是同时使用，还是序贯使用，EGFR抑制剂和PD-1抑制剂，双双出现，都会增加副作用发生率。而在现实生活中，EGFR突变的患者可以选择的靶向药太多了，一代、二代、三代，国产的、进口的、印度版的，因此几乎绝大多数患者，多多少少会使用过EGFR抑制剂。这类病人再用PD-1抑制剂的副作用是大增的。近期又有一篇重磅论文证实了这一点。 日本东京大学Yasuo Oshima教授团队，总结了2015年4月到2017年3月，2年时间EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌20516例患者的资料，其中一部分患者只用过EGFR抑制剂治疗（5707人），一部分患者只用过PD-1抑制剂治疗（5108人），一部分患者两类药物都用过（70人）、一部分患者两类药物都没用过（这类患者可能没有接受任何治疗，或者仅仅接受了化疗，9634人）。 在全部人群中，共有4.80%发生了间质性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制剂的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制剂治疗的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率为6.4%；同时使用过EGFR抑制剂和PD-1抑制剂的患者，间质性肺炎/免疫性肺炎的发生率为25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！ 此外，这篇文章也统计了不同的靶向药导致的间质性肺炎的发生率：特罗凯是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。 上述数据，再一次提示广大病友们，EGFR突变的晚期肺癌患者，应该尽量选择靶向药、放化疗以及贝伐单抗等抗血管生成药物，PD-1抑制剂并不是特别合适的选择。 其他驱动突变比如HER2/ALK/ROS1/MET也可能并不适合PD-1抑制剂，同时有RET突变和PD-L1阳性的肺癌患者使用PD-1抑制剂无效：RET突变你测了么？有药让癌完全缓解！   参考文献： [1]EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526