免疫治疗药物

近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。   2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg）   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   用药注意事项：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg）   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g）   适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]

免疫治疗药物并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，通过阻断免疫抑制信号，来激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而攻击正常细胞，就会对正常的组织、器官产生影响,引发免疫相关性炎症。免疫相关性肝损伤的发生原理就是如此，由于”敌我不分” ，免疫细胞把部分正常肝细胞也消灭了。 免疫治疗相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，伴或者不伴有胆红素的升高。很多病人并没有特别的临床表现，少数人有低热、疲劳、食欲不振等非特异性的症状,胆红素升高的时候可出现皮肤巩膜的黄染以及浓茶样的尿等。 免疫治疗肝脏毒性可发生于首次使用后的任意时间，一般出现在首次用药后的8~12周。免疫联合用药比单药发生率要高，CTLA-4抑制剂比PD1/PD-L1抑制剂发生率高。PD1/PDL1用药后肝毒性发生率为5%。据报道，在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗和接受帕博利珠单抗治疗的患者中，分别有高达16%和13%的患者肝酶高度升高。 肝癌免疫治疗相关肝脏毒性的发生情况 重要的是，与其他肿瘤类型(包括黑素瘤和非小细胞肺癌)相比，ICIs临床试验中肝酶的任何分级和高级别的升高在HCC患者中更常见。为了寻找易导致接受ICIs治疗的HCC患者发生肝炎的危险因素，研究人员在一个机构队列中进行了一项临床。此外，研究人员还评估了因irAE而中断治疗对后续结果的临床影响。 研究人员纳入了58例接受抗PD-1/PD-L1抗体试验治疗的晚期/不可切除肝癌患者，这些患者接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单独治疗，或与抗CTLA-4抗体和/或靶向药物(包括索拉非尼、卡博替尼或一种正在研究中的c-Met抑制剂)同时给予。 研究结果显示，9名患者(15.5%)在治疗开始后中位时间0.9个月后发展为3级免疫相关肝炎。其中4例接受了ICIs(单药或ICI联合)，5例接受了ICIs加靶向药物治疗。总共有3名患者接受了抗PD-1抗体，6名患者接受了抗PD-L1抗体。无一例胆红素升高超过ULN的1.5倍，2例Alk P升高超过ULN的2.5倍，DILI 5点评分最高肝损伤程度为1。其他≥3级的irAEs表现为淀粉酶水平升高和血管炎(各1例)。 在肝炎消退到≤1级(或肝功能测试达到患者基线值)后，9名患者中有6名最终恢复治疗，没有一例肝炎复发。在这6名患者中，重启ICI的中位时间为28天。在那些永久停止治疗的患者中，两名患者的肝酶水平随后出现改善，在肝炎发病后14天和45天达到1级水平。第三位患者的肝酶水平在肝炎发作后5个月一直升高。与其他AE相比，3级免疫相关肝炎是导致停药的最常见AE，其他AE包括甲状腺毒性、皮疹和败血症(各1例)。 高级别肝炎患者基线ALT中值水平明显高于低级别肝炎患者(中值分别为88 IU/L和37 IU/L ;p = 0.037)，且与不同的HCC病因(感染性和非感染性)无显著相关性。临床因素(包括性别、年龄、治疗线数、白蛋白-胆红素分级和局部区域治疗与否)与3级肝炎的发病没有显著相关性。 中位随访12个月后，有39例患者治疗失败。≥3级肝炎与较低级别肝炎在TTF方面的差异无统计学意义(分别为3.25个月vs. 3.91个月;p = 0.81)。因治疗相关不良事件而停止治疗的患者的至治疗失败时间（TTF）显著短于肝功能衰竭或进展性疾病患者(2.3个月vs. 3.4个月;p = 0.034)。 这项回顾性分析结果显示，9名患者中有6人能够在肝炎消退至1级后恢复治疗，并且没有人复发肝炎。但由于考虑的患者数量较少，且考虑的条件不同，这一结果还应谨慎对待。值得注意的是，在肝炎发作期间没有观察到肝功能失代偿的发生，也没有发现高级别肝炎对随后的TTF有任何影响。但是，既往也有研究表明，临床重大不良事件，包括肝炎，甚至可能与ICIs治疗期间的改善结果相关。 然而，由于治疗相关的不良事件(包括肝炎以外的irAEs)而永久中断治疗的患者的TTF明显短于经历肝功能衰竭或进展性疾病的患者。这是由于一些与治疗相关的不良事件的发生时间可能决定了治疗的早期停药，而最近的研究表明，通过PFS和OS衡量的肿瘤预后似乎没有受到不利影响。在发生高级别肝毒性的情况下，进一步的免疫治疗可能会推迟，但不会减少治疗获益的可能性。但目前的指南中，对于3级以上肝损伤的患者，仍建议永久停用免疫治疗药物。 参考来源： Personeni, N.; Pressiani, T.; D’Alessio, A.; Prete, M.G.; Bozzarelli, S.; Terracciano, L.; Dal Buono, A.; Capogreco, A.; Aghemo, A.; Lleo, A.; et al. Hepatotoxicity in Patients with Hepatocellular Carcinoma on Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors. […]

抗癌的赛道上，新疗法层出不穷，免疫治疗是其中一项大热门。大热门药物背后的基本原理却不难理解，医生通过注射将免疫治疗药物传递进入患者体内，这些药物大多是蛋白质，如在实验室中制备或修改好了的抗体和细胞因子，进入患者体内后，激活免疫细胞（T细胞、NK细胞等）并促进这些细胞达到抗肿瘤的作用。简单来说，就是免疫治疗药物让免疫系统更强了。 简单的原理却常常不能简单地去实现，免疫疗法虽然有望成为对抗癌症的新武器，但其过于强大，也潜藏了一些危机。这些药物通过血液循环到达全身，在肿瘤部位发挥作用的同时，可能会导致免疫系统被过度活化，引发严重的全身毒性，令患者出现不良反应，的确让人头痛。 怎么在保持免疫药物的抗癌作用的前提下，减少对健康组织的“误伤”是现在的一大痛点，近期洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队在Science Advances上针对这个难题发表了一种全新的方法，小编称之为“抗癌精灵球”，接下来让我们一起看看这“精灵球”有什么奇效吧！ 许多免疫药物已经在临床前研究中证实了对癌症的疗效，但在治疗中，药物扩散不仅对肿瘤或转移部位起效，对人体健康组织的毒性同样存在，因此，通常不能直接使用，只能“削减”到安全水平后再用于癌症患者，相应的抗癌疗效也被“削减”了。 针对这一困境，洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队发现肿瘤的微环境与身体其他部位不同，pH值更低，这意味着它更酸，还原电位更高。他们开始利用肿瘤微环境的化学特性，开发了一种蛋白质药物的聚合物保护膜，也就是“精灵球”的外壳。 精灵球的内面分布了一种化学键，可以小钩子一样附着在蛋白质分子，也就是免疫药物分子。被“钩住”之后，保护膜外壳就扎扎实实地包裹住药物分子。 精灵球的表面也分布着一种化学键（和内面当然不是同一种呀），这种化学键在遇到肿瘤“更酸”“更带电”的微环境之后，化学键会自动断裂，精灵球的外壳破裂，释放药物分子。接着，药物分子就能开始抗癌工作了！ 这种蛋白质药物聚合物保护膜的设计，利用“精灵球”的原理，让药物分子进入体内后可以无害地移动，直到到达肿瘤附近释放，自由地在肿瘤组织中选择性地激活患者的抗癌淋巴细胞。 抗癌精灵球的初尝试 理论上，可以保持免疫药物的抗癌效力，并减少在抵达肿瘤部位前，对正常组织的“误伤”，实现高疗效和低副作用两者的兼顾。那么，因为这颗抗癌精灵球的研究尚在动物试验阶段，不妨看看初尝试的表现如何。 研究团队将抗癌精灵球的初尝试放在了anti-4-1BB这种抗体治疗结肠腺癌上。anti-4-1BB是一种免疫刺激性抗体，已被证实具有良好的抗癌效果，进入人体后会过度激活健康组织中的免疫和验证反应，严重的全身毒性导致其迟迟未用于临床。 研究团队将anti-4-1BB抗体制成抗癌精灵球后，通过腹膜注射进一批结肠腺癌的模型小鼠体内，并观察到模型小鼠身上出现了和直接注射抗体一样的抗肿瘤效果。这个现象证明了抗癌精灵球进入机体后能正常释放并产生药效，能够引起的更精准的免疫反应，并在肿瘤区域会渗透进更多CD8+T细胞。也证实了研究最初的设计。 除了结肠腺癌，研究团队利用干扰素-15（IL-15）制备抗癌精灵球在黑色素瘤小鼠身上也进行了尝试。干扰素-15和anti-4-1BB抗体一样存在着抗癌强但毒性高的困难。经过多聚物包裹的干扰素-15进入小鼠体内后展现出了很强的抗肿瘤活性，并且小鼠不会产生毒性副作用，规避了部分小鼠直接使用干扰素-15出现体重骤减的问题。 小编寄语# 抗癌路上的困难，必定是一个一个一个……一个一个慢慢解决的，“抗癌精灵球”技术的出现，尽管还没真正用于临床，也为患者朋友们带来新的期盼。相信肿瘤治疗必将愈加精准，愈加安全！ 参考来源： 1. Zhao Y, Xie YQ, Van Herck S, Nassiri S, Gao M, Guo Y, Tang L. Switchable immune modulator for tumor-specific activation of anticancer immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg7291. 2.https://medicalxpress.com/news/2021-09-immunotherapy-method-tumor-tissue.html  

预测PD1疗效的分子标志物，一网打尽