一文详解：精准预测免疫治疗疗效

随着近年来人们对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，以免疫检查点抑制剂为基础的疗法在多种实体瘤中也显示出了惊人的临床效果。

 

 

 

该类药物有别于以往肿瘤治疗手段，最引人注目的一大特点是：一旦对人体起效，其疗效能够维持较长时间。

 

 

经治晚期非小细胞肺癌患者使用O药治疗，一年生存率为42%、两年生存率为24%，三年生存率为18%，五年生存率为16%。在化疗时代，晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率则只有5%左右。

 

然而，免疫治疗也有不足：单药有效性低、可能导致免疫性炎症、价格高昂。因此，为了使患者获得最大程度获益的同时，避免治疗风险发生以及巨额医疗资源的浪费，寻找预测免疫抑制剂疗效的标志物成为当务之急。

 

目前预测免疫抑制剂疗效的生物标记物的研究主要集中在以下几个方面：PD-L1表达水平、肿瘤基因组突变负荷、微卫星不稳定等。

 

 

 

PD-L1表达水平

 

在恶性肿瘤发生和发展的过程中，肿瘤细胞可通过介导多种免疫逃逸机制来躲避机体免疫系统的杀伤，其中PD-1/PD-L1介导的免疫逃逸发挥着至关重要的作用。该通路对肿瘤免疫逃逸的促进主要依赖于肿瘤细胞表达的PD-L1和T淋巴细胞表达的PD-1的直接结合。PD-1/PD-L1特异性抗体阻断负反馈信号，从而使效应性T细胞对肿瘤细胞发挥杀伤功能。因此，从理论上来说，肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平应该是PD-1/PD-L1特异性抗体的重要疗效预测标志物。然而，许多临床研究表明，肿瘤细胞的PD-L1表达水平与PD-1抗体疗效的关系并不一致。

 

CheckMate

057是一项针对一线化疗失败后肺腺癌的3期临床研究。该研究表明，O药的疗效与PD-L1的表达有相关性，PD-L1>1%阳性者，其疗效优于没有表达者。这是第一项显示PD-L1高表达与疗效相关的3期临床试验。该结果也提示，PD-L1
高表达可作为非小细胞肺癌患者获益的预测因子。

 

更令人欣喜的是，在KEYNOTE-024研究中，对于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%，且无EGFR或ALK敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，相比于化疗，一线应用K药可以延长患者的生存期。基于此研究，FDA批准K药用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

 

但在CheckMate

025研究中，PD-L1表达水平<1%的透明细胞肾癌患者的中位生存时间反而高于PD-L1表达水平>1%者，分别为27.4个月和21.8个月。在CheckMate
017研究中也观察到，肺鳞癌患者使用O药的疗效与PD-L1的表达没有相关性。

 

 

 

肿瘤基因组突变负荷（TMB）

 

 

基于全基因组、全外显子或精选的基因组合的测序，可以得到肿瘤基因组中体细胞突变数量，即肿瘤突变负荷（TMB）。一般以肿瘤非同义突变总数量或每1Mb（1兆碱基）的突变数量来表示。目前已经有研究证实：TMB与免疫检查点抑制剂的疗效具有一定的相关性。

 

以TMB作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究，研究人员发现，选择TMB作为O药治疗非小细胞肺癌患者的生物标记物，比PD-L1表达水平能更好的区分获益人群。在TMB高表达的病人中，采用O药进行治疗后，有效率（客观缓解率47%vs. 28%）和生存期（无进展生存期，9.7月 vs. 5.8月）结果都显著优于化疗。

 

 

 

 

微卫星不稳定（MSI）

 

错配修复基因是DNA复制的保真系统，错配修复基因缺陷导致肿瘤基因组出现高频率基因突变，表现出基因组微卫星不稳定（MSI）现象。

 

2015年在一项针对结直肠癌的2期K药研究发现，相比于MMR正常的患者，K药可提高MSI患者的生存率。在随后的研究中进一步表明，MSI阳性的患者比MSI阴性患者对PD-1抗体具有更高的客观反应率（50% vs. 0%），且生存期更长。

 

不仅如此，在其他非结直肠癌患者中，也观察到了

MMR基因缺失患者对免疫治疗有更好的有效率和生存期。为了验证K药治疗携带MSI实体瘤患者的有效性和安全性，研究团队开展了5项临床试验，共招募了149名癌症患者，涉及15种肿瘤类型。其中，最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其它消化道癌症。结果显示，39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。

基于该项临床试验，2017年5月23日，美国FDA批准K药成为首款“广谱抗癌药”，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。

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