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【消化道肿瘤】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项

|2022年05月17日| 浏览:1.65万

近年来,随着生活水平的提高,膳食习惯和生活方式的改变,消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。

在恶性肿瘤发病率前五名中,消化道的肿瘤就占了3位,其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。

 

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2016年我国癌症发病情况

因消化道结构特点,很多病人早期毫无感觉,没有任何症状,有些人也没有筛查的意识,尤其是高危人群,错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时,病情基本都发展到了晚期,会出现明显症状,不仅威胁患者的身心健康,并且增加患者的治疗费用。
近年来,以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步,成为肿瘤治疗领域的“明星”利。

下面,医世象盘点了消化道肿临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物,以供大家了解。

一、索拉非尼 Sorafenib(片剂:200mg)

适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。

 

用药注意事项:

 

1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。

2.推荐服用剂量为0.4g/次,每天两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,索拉非尼的剂量减为每天一次,0.4g/次,口服。

3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康、多西他赛)联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。

4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。

5.TACTICS研究(NCT01217034)证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。

 

二、瑞戈非尼 Regorafenib(片剂:40mg)

 

适应证:

1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。

3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药前无需进行基因检测。

2.药品说明书推荐剂量为160mg口服,每天一次,建议与食物同服,用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。

3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、ALT升高、AST升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。

4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。

5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂,联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。

 

三、仑伐替尼 Lenvatinib(胶囊:4mg、10mg)

 

适应证:既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心,严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。

2.与甲状腺癌和肾癌不同,仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响:对于体重<60kg的患者,推荐日剂量为8mg,每天一次;对于体重>60kg的患者,推荐日剂量为12mg,每天一次。

3.仑伐替尼应在每天固定时间服用,空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。

 

四、多纳非尼 Donafenib(片剂:0.1g)

 

适应证:既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。

2.推荐剂量为每次0.2g,每天两次,空腹口服,以温开水吞服。建议每天同一时段服药,如果漏服药物,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。

3.体外研究提示,多纳非尼主要通过CYP3A4和UGTIA9代谢,此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。

 

五、阿替利珠单抗 Atezolizumab(注射液:1200mg(20ml)/瓶)

 

适应证:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药基于IMbrave150研究:首先静脉输注阿替利珠单抗,推荐剂量为1200mg,继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。首次给药至少持续60分钟,后续可至少30分钟。

2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗治疗的患者开展密切监测,4~8周内重复肿瘤疗效评估。

3.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应,同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度,可能需要暂停给药或永久停药,不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应多学科综合治疗(MDT)进行会诊。

4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。

5.尚未确立阿替利珠单抗在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者(≥65岁)、轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者,无需调整剂量。在中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立,如经医师评估使用本品预期获益大于风险,需在医师指导下谨慎使用。

 

六、信迪利单抗 Sintilimab(注射液:100mg(10ml)/瓶)

 

适应证:本品适用于联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

 

用药注意事项:

 

1.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。

2.本品基于ORIENT-32临床研究,联合贝伐珠单抗,采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

4.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应,同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

5.目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整;中重度肝功能损伤患者不推荐使用。

6.目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整;中重度肾功能损伤患者不推荐使用。

7.接受本品治疗的霍奇金淋巴瘤患者最常见的不良反应(≥10%)包括发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。最常见的3级以上的不良反应包括体重增加、贫血、输液反应、呼吸道感染、感染性肺炎、免疫相关性肺炎。

8.本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

9.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。

10.不建议在妊娠期间使用本品治疗。

11.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

 

七、卡瑞利珠单抗 Camrelizumab(粉针剂:200mg/瓶)

 

适应证:

1.既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者治疗。

2.既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

 

用药注意事项:

 

1.本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每2周或3周给药一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2.只要观察到临床获益,应继续卡瑞利珠单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

3.根据患者个体安全性和耐受性的程度不同,可暂停给药或停药,不建议剂量调整。

4.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用卡瑞利珠单抗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

5.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医师的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。不建议在妊娠期间使用本品治疗。目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,中重度肾功能损伤患者不推荐使用,轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,中重度肝功能损伤患者不推荐使用,轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。

6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

7.反应性毛细血管增生症的处理:在接受本品治疗的患者中,70%~80%发生反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症,大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生症,初始多表现为体表鲜红色点状物,直径≤2mm,随着用药次数增加,病变范围可逐渐增大,多为结节状,也有斑片状,颜色鲜红或暗红,需观察临床症状和体征。

当患者出现该不良反应时,应避免抓挠或摩擦,易摩擦部位可用纱布保护以避免出血,同时应联系主管医师,获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血,或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等黏膜或其他脏器),应根据自查症状和体征,必要时进行相应的医学检查,如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。

 

八、替雷利珠单抗Tislelizumab(注射液:100mg(10ml)/瓶)

 

适应证:至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。

 

用药注意事项:

 

1.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。

2.采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.本适应证是基于一项Ⅱ期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应证的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对应标准治疗的显著临床获益。

4.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

5.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

6.目前尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,中重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。

7.目前尚无针对重度肾功能损伤患者的研究数据,重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。

8.建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。育龄期妇女在接受本品治疗期间,以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。

9.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

 

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九、帕博利珠单抗 Pembrolizumab(注射液:100mg(4ml)/瓶)

 

适应证:

1.由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥10、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。

2.KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。

 

用药注意事项:

 

1.帕博利珠单抗基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-177研究结果,获批的剂量是200mg每3周一次,或400mg每6周一次,通过静脉注射给药,每次持续至少30分钟。

2.只要观察到临床获益,应继续帕博利珠单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

3.根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。

4.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用帕博利珠单抗。如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止帕博利珠单抗治疗。

5.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量,重度肾功能损伤患者的数据有限。轻度肝功能损伤患者无需调整剂量,尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。

6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不可重新使用帕博利珠单抗治疗。

7.帕博利珠单抗可能引起免疫相关性不良反应,建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。

8.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂时停用帕博利珠单抗,并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时,需逐步减量至停药。基于有限的临床研究数据,发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级,且糖皮质激素剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量,则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

 

十、曲妥珠单抗 Trastuzumab(注射剂:440mg(20ml)/瓶)

 

适应证:本品联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,对于顺铂和氟尿嘧啶类进展,而未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性的转移性胃癌患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗;曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

 

用药注意事项:

 

1.在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。

2.曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间须密切监测LVEF。LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%,或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测一次LVEF。4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降(>8周),或者三次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。

3.胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应时,要中断或停止曲妥珠单抗的治疗。

 

十一、阿帕替尼 Apatinib(片剂:0.25g、0.375g、0.425g)

 

适应证:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

 

用药注意事项:

 

1.药品说明书推荐剂量为850mg,每天一次。对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者,为了确保患者的安全性和提高依从性,可以适当降低起始剂量,先从250mg开始服药,服用1~2周后再酌情增加剂量。

2.使用过程中出现3~4级不良反应时,建议暂停用药,并对症处理,待症状缓解恢复到1级以内,随后降低剂量服用。

3.用药期间必须特别关注血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝脏毒性等不良反应。

4.慎与延长QTc间期的药物同时使用。

 

十二、纳武利尤单抗 Nivolumab(注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶)

 

适应证:

1.联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。

2.既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.单药治疗推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量,每2周一次,静脉输注30分钟。联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗,推荐剂量为360 mg每3周一次,静脉注射持续30分钟或本品240mg每2周一次,静脉注射持续30分钟。最长治疗持续时间为24个月。

2.只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

3.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。

4.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,发生3级免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎,应永久性停用纳武利尤单抗。如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

5.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量,重度肾功能损伤患者的数据有限。轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究,重度肝功能损伤(总胆红素、ALT或AST>3倍正常值上限)患者慎用本品。

6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

7.纳武利尤单抗可能引起免疫相关性不良反应,建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。

8.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需逐渐减量至停药,快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

9.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。

 

十三、维迪西妥单抗 DisitamabVedotin(冻干制剂:60mg/支)

 

适应证:至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者。HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+,无论FiSH/CiSH扩增与否。

 

用药注意事项:

 

1.在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。

2.推荐剂量为2.5mg/kg,每两周一次,静脉滴注,历时30~90分钟(通常建议60分钟左右)。

3.该适应证是基于一项HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者(包括胃食管结合部腺癌)的Ⅱ期单臂临床试验结果给予的附条件批准。

4.常见的实验室检查类不良反应包括血液学异常、转氨酶升高。常见的临床症状、体征类不良反应包括脱发、乏力、感觉减退等。

5.如果患者发生与药物相关的≥3级血液异常,建议暂停治疗,对症治疗,每周两次进行血液学检查,直至恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平,若恢复用药后再次发生不良反应,则应调整给药剂量。如果患者在暂停用药28天后仍未恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平,则建议停止治疗。

6.如果患者发生与药物相关的≥3级转氨酶升高,建议暂停治疗,对症治疗,每周两次进行血生化检查,直至恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平,若恢复用药后再次发生不良反应,则应调整给药剂量。如果患者在暂停用药28天后仍未恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平,则建议停止治疗。

7.如果患者发生了药物相关的感觉异常(如麻木等),且在暂停用药28天后仍未恢复至可继续给药的水平,建议停止治疗。

8.轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。目前尚未考察中重度肝功能损伤对本品药代动力学的影响。轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整,目前尚未评估重度肾功能损伤患者的药代动力学,尚无重度肾功能损伤患者的研究数据。

9.尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。临床试验中≥65岁患者的有效性和安全性与整体人群相比未见明显差异。

 

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十四、伊马替尼 Imatinib(片剂:100mg、400mg;胶囊:50mg、100mg)

 

适应证:

1.用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。

2.用于C-Kit(CD117)阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。

 

用药注意事项:

 

1.推荐剂量为400mg/d,均为每天一次口服,宜在进餐时服药。用药期间必须注意常见的不良反应,例如:体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疼痛性肌痉挛以及肝功能损伤。

2.密切关注肝功能。

3.治疗后若未能获得满意疗效,如果没有严重药物不良反应,剂量可增加到每天0.6~0.8g;若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。

4.对于潜在可切除的胃肠间质瘤患者,伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。

5.本品是CYP3A4的底物,同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低,应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。

6.伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水。

(1)使用胶囊剂型时,对于不能吞咽胶囊的患者(包括儿童),可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时,可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100mg片约用50ml,400mg约用200ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。

(2)如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重体液潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

(3)对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究,主要来自国外儿童研究数据,中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。

(4)已有报告显示接受伊马替尼治疗的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此,建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。

 

十五、舒尼替尼 Sunitinib(胶囊:12.5mg、25mg、37.5mg、50mg)

 

适应证:

1.伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤患者。

2.不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤成年患者。

 

用药注意事项:

 

1.治疗胃肠间质瘤的每天推荐最高剂量为50mg,服药4周、停药2周,与进食无相关性;若必须与CYP3A4抑制剂联合使用,剂量可减至37.5mg;若必须与CYP3A4诱导剂联合使用,最大剂量不超过87.5mg。对于胰腺神经内分泌瘤,推荐剂量为37.5mg,口服,每天一次,连续服药,无停药期。与食物同服或不同服均可。

2.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:白细胞减少、腹泻、乏力、手足综合征;潜在严重的不良反应为肝毒性、左心室功能障碍、QTc间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全。

3.若出现充血性心力衰竭的临床表现,建议停药;无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。

4.可延长QTc间期,且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QTc间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。

5.使用期间如果发生严重高血压,应暂停使用,直至高血压得到控制。

6.本品具有肝毒性,可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中观察到肝脏衰竭的发生(发生率<1%)。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能(ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应应中断用药,若无法恢复应终止治疗。

 

十六、阿伐替尼 Avapritinib(片剂:100mg、200mg、300mg)

 

适应证:治疗携带血小板衍生生长因子受体a(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRAD842V突变)的不可切除或转移性胃肠间质瘤成人患者。

 

用药注意事项:

 

1.每天推荐口服剂量为300mg,至少在餐前1小时和餐后2小时空腹给药;持续治疗,直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

2.避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用;如果无法避免与中效CYP3A4抑制剂合用,起始剂量可降低至100mg每天一次。

3.该适应证是基于一项包括81例PDGFRA外显子18突变的NAVIGATOR临床研究的结果给予的附条件批准。

4.年龄≥65岁患者不需调整剂量;18岁以下儿童和青少年患者慎用。

5.对于轻中度肝肾功能损伤患者,不建议调整剂量;重度肝肾功能损伤患者慎用。

6.用药期间必须注意常见的不良反应,包括恶心、疲乏、贫血、眶周水肿、面部水肿、高胆红素血症、腹泻、呕吐、外周水肿、流泪增加、食欲下降和记忆受损;最常见的严重不良反应为贫血和胸腔积液。

 

十七、瑞派替尼 Ripretinib(片剂:50mg)

 

适应证:既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂(包括伊马替尼)的晚期胃肠间质瘤成人患者的治疗。

 

用药注意事项:

 

1.每天推荐口服剂量为150mg,可与食物同服或空腹给药,直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

2.如因不良反应需降低剂量,推荐的剂量为100mg每天一次;如患者无法耐受100mg每天一次,则应永久停药。

3.该适应证是基于4线胃肠间质瘤INVICTUS研究结果给予的附条件批准;该适应证的完全批准将取决于正在进行的ZL-2307-002试验在中国患者的临床获益。

4.轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整;尚未在中重度肝功能损伤患者中确定推荐剂量。

5.本品在儿童患者中的安全性和有效性尚不明确;临床研究中纳入的年龄≥65岁的患者数尚不足以充分证明老年患者与较年轻患者之间是否存在药物应答差异。

6.用药期间必须注意常见的不良反应,包括脱发、疲乏、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲下降、掌跖红肿综合征和呕吐;最常见的严重不良反应为腹痛、贫血、恶心和呕吐。

7.避免与强效CYP3A诱导剂、抑制剂合用。

 

十八、依维莫司 Everolimus(片剂:2.5mg、5mg、10mg)

 

适应证:不可切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的(中度或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者;无法手术切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药期间必须注意常见的不良反应,包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、恶心、食欲下降、贫血、味觉障碍、周围水肿、高血糖和头痛。

2.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中观察到的过敏反应表现包括但不限于:呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如:伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

3.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者,可能发生血管性水肿的风险升高。

4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,例如流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗等,避免与接种过活疫苗的人密切接触。

5.对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。≥65岁老年患者用药的死亡率及发生严重不良反应而终止治疗的发生率明显增高。因此,老年患者使用依维莫司,必须监测不良反应的发生,并及时调整用药剂量。

6.应避免合并使用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂、CYP3A4强效诱导剂。

 

十九、索凡替尼 Surufatinib(胶囊:50mg)

适应证:无法手术切除的局部晩期或转移性、进展期非功能性、分化良好(Gl、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤。

 

用药注意事项:

 

1.基于SANET-ep研究,推荐剂量为300mg/次,每天一次,连续服药(每4周为一个治疗周期)。可随低脂餐(500千卡,约20%脂肪)同服或空腹口服,需整粒吞服。

2.在用药过程中根据患者个体的安全性和耐受性调整用药,包括暂停用药、降低剂量或永久停用本品。

3.暂停用药后,如4周内不良反应恢复至≤1级,建议在医生指导下调整剂量:第一次剂量调整至每天250mg;第二次剂量调整至每天200mg;若仍不耐受,则可考虑200mg每天一次服药3周停药1周或永久停药。

4.目前尚无对肝肾功能损伤患者影响的相关数据,轻度肾功能损伤患者无需调整起始剂量,中重度肾功能损伤患者须在医生指导下慎用本品,轻中度肝功能损伤患者须在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能,重度肝功能损伤患者禁用。

5.严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

6.目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据,不建议服用本品。建议老年患者(≥65岁)应在医生指导下慎用本品,无需调整起始剂量。

7.用药期间必须注意常见的不良反应,包括蛋白尿、高血压、血胆红素升高、腹泻、血白蛋白降低、血甘油三酯升高、AST/ALT升高、血促甲状腺激素升高、腹痛、疲乏/乏力、血尿酸升高、出血和骨骼肌肉疼痛。

8.应避免或慎重合并使用CYP3A4/5抑制剂、诱导剂或底物。

 

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二十、贝伐珠单抗 Bevacizumab(注射液:100mg(4ml)/瓶)

 

适应证:

1.贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

2.贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

 

用药注意事项:

 

1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗,可选择贝伐珠单抗+化疗。

2.一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后,随后给予贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。

3.一线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者,二线转换化疗方案后可继续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展。

4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次,或7.5mg/kg体重,每3周给药一次。不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。

5.本品与阿替利珠单抗联合用药治疗肝细胞癌基于IMbrave150研究:推荐剂量为15mg/kg静脉注射,在同一天静脉注射阿替利珠单抗1200mg给药后进行,每3周一次,直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

6.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。

7.在老年患者中应用时不需要进行剂量调整。

8.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:胃肠道严重不良反应(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),涉及到内脏瘘形成;严重出血(例如需要干预治疗);严重动脉血栓事件;高血压危象或高血压脑病;可逆性后部白质脑病综合征;肾病综合征;危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件。

9.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:择期手术前4周;药物控制不良的严重高血压;中度到重度的蛋白尿需要进一步评估;严重输液反应;需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(暂停用药至伤口完全愈合)。

10.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

11.贝伐珠单抗配制,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。

12.贝伐珠单抗禁止冷冻储存,禁止摇动。应避光,2~8℃在原包装中储存和运输。

13.在2~30℃条件下,0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品在无菌条件下配制后在2~8℃条件下的储存时间不宜超过24小时。

 

二十一、西妥昔单抗 Cetuximab(注射液:100mg(20ml)/瓶)

 

适应证:用于治疗RAS、BRAF基因野生型的转移性结直肠癌:与FOLFOX或FOLFIRI方案联合用于一线治疗;与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药前必须使用经过验证的方法检测RAS基因状态,RAS基因野生型是接受西妥昔单抗治疗的先决条件,本品不用于治疗RAS基因突变型或RAS状态不明的患者。

2.转化性治疗:结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移,潜在可切除,可选择西妥昔单抗联合化疗(RAS野生型)。

3.姑息治疗:转移性结直肠癌患者(RAS野生型)一、二线治疗,尤其是左半肠癌患者,可选择西妥昔单抗+化疗。对一、二线治疗中没有使用西妥昔单抗的患者(RAS野生型),可选择西妥昔单抗联合伊立替康化疗。

4.如果初始使用西妥昔单抗治疗有效(CR/PR/SD),进展后接受不含西妥昔单抗的二线或后线治疗并再次发生进展时,如RAS基因仍为野生型,可考虑西妥昔单抗联合伊立替康进行再挑战治疗。

5.本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,主要表现为痤疮样皮疹,此类患者用药期间应注意避光。轻中度皮肤毒性反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。

6.严重的输液反应发生率为3%,致死率低于0.1%。其中90%发生于第一次使用时,以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。首次滴注本品之前,患者必须接受抗组胺药物和糖皮质激素类药物的治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。

7.仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,转氨酶≤正常值上限的5倍,胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。

8.本品应储存在2~8℃,禁止冷冻,开启后应立即使用。

 

二十二、呋喹替尼 Fruquintinib(硬胶囊剂:1mg、5mg)

 

适应证:本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受VEGF治疗、EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

 

用药注意事项:

 

1.用药前无需进行基因检测。

2.推荐剂量为5mg/次,每天一次;连续服药3周,随后停药1周(每4周为一个治疗周期)。持续按治疗周期服药,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。呋喹替尼可与食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建议每天同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服;漏服剂量,不应在次日加服,应按常规服用下一次处方剂量。

3.中国人群常见的不良反应(发生率≥20%)为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高以及食欲下降。目前尚未有药物性肝功能损伤的报告。

4.严重活动性出血、活动性消化性溃疡、未愈合的胃肠穿孔、消化道瘘患者禁用。重度肝肾功能损伤患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

5.对本品任何成分过敏者禁用。

6.目前尚无本品药物相互作用的临床资料。

 

本文用药信息整理自《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》,仅供学习参考,用药请遵医嘱。


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