免疫联合靶向

免疫+靶向，胃癌新突破：传统方案联合PD-1，灭癌效率更高！

胃癌是国内的一大癌种，按发病率在国内排第二位，按死亡率排在第三位，全球大约有一半的胃癌患者在中国[1]。近些年来，胃癌治疗上比较大的突破主要有两个，一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗，另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来，效果如何呢？近日，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据[2]。试验中，在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，使得患者的客观缓解率提高了22.7%，肿瘤的缩小也更为明显。 HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中，已经有了不少的HER2靶向疗法，无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。但在胃癌中，却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法，拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限，这是为何？曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药，可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞： ● 一是通过抗体的头部（Fab段）结合目标分子，抑制目标分子的功能 ● 二是通过抗体的尾部（Fc段）引起ADCC作用，通过免疫反应来杀死癌细胞研究显示，帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部[4]，使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递，引起更强的抗肿瘤免疫[5]。或许在胃癌的HER2靶向治疗中，免疫相关的机制占据了主导地位，才使得多种HER2靶向药中，除“神仙抗癌药”DS-8201外，仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1，能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果？抗体包括Fab段和Fc段两个部分，Fab结合靶分子，Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合，引起免疫反应 KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到K药组，接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。分析显示，K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。此外，K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 K药组（上图）相比安慰剂组（下图）客观缓解率更高，肿瘤缩小更为明显安全性上，K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。目前，FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗[6]。参考文献： [1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521. [2]. Janjigian Y Y,Kawazoe […]

2022年01月04日小D

已长期生存近5年！免疫联合靶向胆管癌领域再创辉煌！

文章来源：国际肝胆资讯手术治疗是所有早期胆管癌亚型的首选选择，但是一般来说，胆管癌早期检出率较低，已失去。目前，胆管癌的一线标准方案仍为吉西他滨联合顺铂，对于一线治疗进展后的二线治疗暂未有标准方案公布，因此对于胆管癌患者来说，新的系统性治疗方案是迫切需要的。随着精准治疗的盛行，靶向治疗和免疫治疗也开始在胆管癌治疗中崭露头角。免疫联合作为新兴的方案，也在进行多个胆管癌领域的临床试验。免疫联合打开晚期胆管癌治疗新思路！患者入院经过及整体情况患者男性，50岁，因健康体检发现肝脏病变入院，无乙型或丙型肝炎感染史，无其他病史。体检及实验室检查正常；患者Child-Pugh分级A(评分5)，CA19.9、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)表达阴性。影像学检查：腹部增强磁共振成像(MRI)发现肝脏内有一个95×52mm的病变，并伴有肝门淋巴结肿大。抗肿瘤治疗经过 1、手术切除，术后辅助治疗仍复发经与医疗团队讨论，患者于2016年8月行肝系膜切除术、胆囊切除术、区域淋巴结切除术。术后组织病理学检查显示iCCA伴淋巴结转移(3/7)，手术切缘阴性。术后，患者接受6次3周周期的GEMOX辅助化疗(第1天和第8天吉西他滨1000 mg/m2，第1天奥沙利铂130 mg/m2)。2017年4月，首次手术后8个月复发，患者在右叶发现直径1cm的肝脏肿瘤。 2、二次手术，术后病理诊断为肝内胆管癌（iCCA）患者接受了右侧部分肝切除术，术后病理诊断为iCCA。免疫组化显示，手术样本AFP、CK19和CD34阳性，Ki-67阳性率45%，但肝细胞、甘油三酯-3和精氨酸酶- 1阴性。肿瘤PD-1、PD-L1阴性，肿瘤间质PD-1(肿瘤，间质5%+)、PD-L1 [E1L3W](肿瘤，间质15%+)、PD-L1 [SP142](肿瘤，间质20%+)呈阳性。手术康复后，开始口服卡培他滨(1000 mg/m2 / d，从第1天到第14天，每3周)，并一直维持到疾病进展。 3、一线化疗，病情稳定后再进展 2017年9月，患者于第二次手术5个月后再次复发。化疗调整为白蛋白-紫杉醇(125 mg/m2，第1天和第8天)+吉西他滨(1000 mg/m2，第1天)，3周周期，共6个周期，化疗后影像学评估显示病情稳定(2017年12月RECIST 1.1评估)。然而，2018年3月2日(3个月后)，患者病情进展，肝脏病灶增大。 4、局部治疗轮番上阵，未能阻止疾病进展 2018年3月和5月进行了2个疗程的经动脉化疗栓塞(TACE)。然而，在2018年7月23日发现了新的病变。2018年8月10日接受微波消融。不幸的是，2018年9月14日，第三次手术后1个月，在下腔静脉附近发现新的病变。 5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼实现完全缓解，持续8个月 2018年9月28日，患者开始接受卡瑞利珠单抗 (200mg/2周)联合阿帕替尼(250 mg口服，每日2次)全身治疗。两周后，由于疲劳和3级高血压，阿帕替尼的剂量减少到每天250 mg。在2018年12月4日的影像学评估中，患者已达到完全缓解(CR)，所有病灶消失，持续8个月。 2019年6月，卡瑞利珠单抗的给药间隔被调整为每3周一次。调整剂量1个月后(2019年7月25日)，患者病情进展，腹部增强MRI显示肝脏病变伴腹部淋巴结转移。在疾病进展后，卡瑞利珠单抗的剂量增加到200mg/2周。随后在2019年11月5日的影像学评估显示，肿瘤大小减少，淋巴结坏死。持续这一方案治疗到2020年2月。生物标志物CA 19.9和CEA水平逐渐上升，到2020年5月27日，从正常水平分别上升到89.4 U/ml和67.5 mg/ml。增强MRI显示肝脏结节增大。 6、阿帕替尼改为仑伐替尼后无进展生存达10个月超声引导下进行了活检，同时进行NGS检测。检测到异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变，未检测到错配修复缺陷(dMMR)/高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)。组织样本中肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达均较低。从2020年5月29日开始，将阿帕替尼更换为仑伐替尼(8mg口服，每日1次)，卡瑞利珠单抗继续每2周200mg。2个月后影像学评估肿瘤强化减弱，病情稳定，CA 19.9、CEA恢复正常。末次随访(2021年4月9日)时，患者未出现疾病进展。通过免疫和靶向治疗，患者自接受仑伐替尼治疗以来获得了10个月(315天)的无进展生存期。病例讨论总的来说，iCCA患者的预后通常很差，不可切除的iCCA患者的平均5年OS率在5- 10%之间。传统的全身和局部治疗如化疗和放疗的疗效有限和复发率高是导致预后不良的主要因素。对于不能切除的iCCA患者，临床试验、全身治疗和最佳支持治疗是主要的治疗选择。在过去的几年中，肝胆肿瘤患者的治疗方法取得了一些进展。精准医学需要在治疗前进行基因检测，包括MSI/MMR、NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)基因融合检测和/或其他分子检测。根据MOSCATO-01试验的结果，约68%的胆道肿瘤（BTC）患者检测到可治疗的分子靶点，对应于各种靶向治疗，包括免疫检查点抑制剂和分子靶向药物。本例中年男性患者经术后病理诊断为iCCA。患者接受多次根治性切除和标准的辅助或全身化疗。在经历了失败的局部治疗(两次TACE和一个疗程的微波消融)后，他在第三次复发时接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗。患者快速达到CR，持续8个月。然而，将卡瑞离职渡口的剂量间隔从每2周一次改为每3周一次后肿瘤进展。在恢复每2周一次卡瑞利珠单抗治疗后，患者又保持疾病控制5个月。最后，再次检测到肿瘤进展，并伴有CA […]

2021年08月02日半夏