免疫+靶向，胃癌新突破：传统方案联合PD-1，灭癌效率更高！

胃癌是国内的一大癌种，按发病率在国内排第二位，按死亡率排在第三位，全球大约有一半的胃癌患者在中国^[1]。

近些年来，胃癌治疗上比较大的突破主要有两个，一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗，另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来，效果如何呢？

近日，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据^[2]。试验中，在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，使得患者的客观缓解率提高了22.7%，肿瘤的缩小也更为明显。

HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中，已经有了不少的HER2靶向疗法，无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。

但在胃癌中，却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法，拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限，这是为何？

曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药，可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞：

● 一是通过抗体的头部（Fab段）结合目标分子，抑制目标分子的功能

● 二是通过抗体的尾部（Fc段）引起ADCC作用，通过免疫反应来杀死癌细胞

研究显示，帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部^[4]，使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递，引起更强的抗肿瘤免疫^[5]。

或许在胃癌的HER2靶向治疗中，免疫相关的机制占据了主导地位，才使得多种HER2靶向药中，除“神仙抗癌药”DS-8201外，仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1，能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果？

抗体包括Fab段和Fc段两个部分，Fab结合靶分子，Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合，引起免疫反应

KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到K药组，接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。

此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。

分析显示，K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。

此外，K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。

K药组（上图）相比安慰剂组（下图）客观缓解率更高，肿瘤缩小更为明显

安全性上，K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。

目前，FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗^[6]。

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参考文献：

[1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521.

[2]. Janjigian Y Y,Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockadein HER2-positive gastric cancer[J]. Nature, 2021: 1-4.

[3]. Shimoyama S.Unraveling trastuzumab and lapatinib inefficiency in gastric cancer: Futuresteps[J]. Molecular and clinical oncology, 2014, 2(2): 175-181.

[4]. Hsiao H C, FanX, Jordan R E, et al. Proteolytic single hinge cleavage of pertuzumab impairsits Fc effector function and antitumor activity in vitro and in vivo[J]. BreastCancer Research, 2018, 20(1): 1-12.

[5]. Gall V A,Philips A V, Qiao N, et al. Trastuzumab increases HER2 uptake andcross-presentation by dendritic cells[J]. Cancer research, 2017, 77(19):5374-5383.

[6]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-her2-positive-gastric-cancer