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已长期生存近5年!免疫联合靶向胆管癌领域再创辉煌!

作者:半夏|2021年08月02日| 浏览:1518

文章来源:国际肝胆资讯

 

 

手术治疗是所有早期胆管癌亚型的首选选择,但是一般来说,胆管癌早期检出率较低,已失去。目前,胆管癌的一线标准方案仍为吉西他滨联合顺铂,对于一线治疗进展后的二线治疗暂未有标准方案公布,因此对于胆管癌患者来说,新的系统性治疗方案是迫切需要的。随着精准治疗的盛行,靶向治疗和免疫治疗也开始在胆管癌治疗中崭露头角。免疫联合作为新兴的方案,也在进行多个胆管癌领域的临床试验。

 免疫联合打开晚期胆管癌治疗新思路!

患者入院经过及整体情况

患者男性,50岁,因健康体检发现肝脏病变入院,无乙型或丙型肝炎感染史,无其他病史。

 

体检及实验室检查正常;患者Child-Pugh分级A(评分5),CA19.9、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)表达阴性。

 

影像学检查:腹部增强磁共振成像(MRI)发现肝脏内有一个95×52mm的病变,并伴有肝门淋巴结肿大。

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抗肿瘤治疗经过

1、手术切除,术后辅助治疗仍复发

经与医疗团队讨论,患者于2016年8月行肝系膜切除术、胆囊切除术、区域淋巴结切除术。术后组织病理学检查显示iCCA伴淋巴结转移(3/7),手术切缘阴性。术后,患者接受6次3周周期的GEMOX辅助化疗(第1天和第8天吉西他滨1000 mg/m2,第1天奥沙利铂130 mg/m2)。2017年4月,首次手术后8个月复发,患者在右叶发现直径1cm的肝脏肿瘤。

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2、二次手术,术后病理诊断为肝内胆管癌(iCCA)

患者接受了右侧部分肝切除术,术后病理诊断为iCCA。免疫组化显示,手术样本AFP、CK19和CD34阳性,Ki-67阳性率45%,但肝细胞、甘油三酯-3和精氨酸酶- 1阴性。肿瘤PD-1、PD-L1阴性,肿瘤间质PD-1(肿瘤,间质5%+)、PD-L1 [E1L3W](肿瘤,间质15%+)、PD-L1 [SP142](肿瘤,间质20%+)呈阳性。手术康复后,开始口服卡培他滨(1000 mg/m2 / d,从第1天到第14天,每3周),并一直维持到疾病进展。

 

3、一线化疗,病情稳定后再进展

2017年9月,患者于第二次手术5个月后再次复发。化疗调整为白蛋白-紫杉醇(125 mg/m2,第1天和第8天)+吉西他滨(1000 mg/m2,第1天),3周周期,共6个周期,化疗后影像学评估显示病情稳定(2017年12月RECIST 1.1评估)。然而,2018年3月2日(3个月后),患者病情进展,肝脏病灶增大

 

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4、局部治疗轮番上阵,未能阻止疾病进展

2018年3月和5月进行了2个疗程的经动脉化疗栓塞(TACE)。然而,在2018年7月23日发现了新的病变。2018年8月10日接受微波消融。不幸的是,2018年9月14日,第三次手术后1个月,在下腔静脉附近发现新的病变

 

5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼实现完全缓解,持续8个月

2018年9月28日,患者开始接受卡瑞利珠单抗 (200mg/2周)联合阿帕替尼(250 mg口服,每日2次)全身治疗。两周后,由于疲劳和3级高血压,阿帕替尼的剂量减少到每天250 mg。在2018年12月4日的影像学评估中,患者已达到完全缓解(CR),所有病灶消失,持续8个月

 

2019年6月,卡瑞利珠单抗的给药间隔被调整为每3周一次。调整剂量1个月后(2019年7月25日),患者病情进展,腹部增强MRI显示肝脏病变伴腹部淋巴结转移。在疾病进展后,卡瑞利珠单抗的剂量增加到200mg/2周。随后在2019年11月5日的影像学评估显示,肿瘤大小减少,淋巴结坏死。持续这一方案治疗到2020年2月。生物标志物CA 19.9和CEA水平逐渐上升,到2020年5月27日,从正常水平分别上升到89.4 U/ml和67.5 mg/ml。增强MRI显示肝脏结节增大。

 

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6、阿帕替尼改为仑伐替尼后无进展生存达10个月

超声引导下进行了活检,同时进行NGS检测。检测到异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变,未检测到错配修复缺陷(dMMR)/高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)。组织样本中肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达均较低。从2020年5月29日开始,将阿帕替尼更换为仑伐替尼(8mg口服,每日1次),卡瑞利珠单抗继续每2周200mg。2个月后影像学评估肿瘤强化减弱,病情稳定,CA 19.9、CEA恢复正常。末次随访(2021年4月9日)时,患者未出现疾病进展。通过免疫和靶向治疗,患者自接受仑伐替尼治疗以来获得了10个月(315天)的无进展生存期。

 

病例讨论

总的来说,iCCA患者的预后通常很差,不可切除的iCCA患者的平均5年OS率在5- 10%之间。传统的全身和局部治疗如化疗和放疗的疗效有限和复发率高是导致预后不良的主要因素。对于不能切除的iCCA患者,临床试验、全身治疗和最佳支持治疗是主要的治疗选择。

 

在过去的几年中,肝胆肿瘤患者的治疗方法取得了一些进展。精准医学需要在治疗前进行基因检测,包括MSI/MMR、NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)基因融合检测和/或其他分子检测。根据MOSCATO-01试验的结果,约68%的胆道肿瘤(BTC)患者检测到可治疗的分子靶点,对应于各种靶向治疗,包括免疫检查点抑制剂和分子靶向药物。

 

本例中年男性患者经术后病理诊断为iCCA。患者接受多次根治性切除和标准的辅助或全身化疗。在经历了失败的局部治疗(两次TACE和一个疗程的微波消融)后,他在第三次复发时接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗。患者快速达到CR,持续8个月。然而,将卡瑞离职渡口的剂量间隔从每2周一次改为每3周一次后肿瘤进展。在恢复每2周一次卡瑞利珠单抗治疗后,患者又保持疾病控制5个月。最后,再次检测到肿瘤进展,并伴有CA 19.9水平升高。尽管PD-L1、TMB和dMMR/MSI-H在肿瘤组织中检测到较低水平,但该患者仍受益于免疫检查点抑制剂和仑伐替尼的联合治疗,疾病得以控制。

 

基因组图谱技术的进步有助于揭示iCCA的异质性,并识别可靶向的分子改变。针对iCCA的靶向治疗和免疫治疗的一些临床试验已经在难治性肿瘤中产生了有希望的早期结果。然而,几乎所有的患者最终都会产生治疗耐药性。因此,重复检测可能是有价值的,并有助于揭示新的靶点。不幸的是,大量的iCCA患者没有任何已知的靶向基因组改变,正如本例患者那样。评估个体患者是否能从靶向或免疫治疗中获益,应该由科学家和临床医生组成的多学科团队仔细考虑。同时,进一步探索和了解iCCA致癌通路之间的复杂关系也十分必要。需要开展进一步的研究,以探索更多可能的iCCA治疗方法。

 

 

参考文献:

Peixin Huang,Yingting Zhou,Yi Chen. Significant Response to Camrelizumab Plus Targeted Drugs in Recurrent Intrahepatic Cholangiocarcinoma: a Case Report and Literature Review.Journal of Gastrointestinal Cancer 

 

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