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冷肿瘤

解锁8个改变,将冷肿瘤变成“热”!

解锁8个改变,将冷肿瘤变成“热”!

肺癌患者杨大哥确诊后,医生推荐他接受免疫治疗。可在医生解释和网络搜索后,他仍不能完全了解免疫治疗是什么,反而还听说如果自己的肿瘤是“冷”肿瘤,效果并不好,让他更加一头雾水。 今天我们就来详细聊聊“冷肿瘤”和“热肿瘤”,为像杨大哥一样的患者伙伴们解惑! 什么是“冷/热”肿瘤? 小编查阅资料后,发现没有明确冷/热肿瘤的定义。其实,这里的“冷”和“热”指的是肿瘤微环境的状态。为了更好的理解这个概念,需简单了解一下肿瘤免疫。 肿瘤免疫 通常情况下,人体的免疫细胞对体外细菌、体外病毒、癌细胞等异常组织有杀伤和记忆的能力,能够自动追踪并清除这些异物。但是癌细胞非常“狡猾”,能通过各种方式躲避免疫细胞的攻击,针对此,科学家利用免疫检查点抑制剂(ICIs,一种免疫治疗)重建免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。 在此基础上,就引入了冷肿瘤和热肿瘤,可简单的做如下区分。 冷肿瘤:肿瘤微环境中免疫细胞少,或免疫细胞难以渗透。 热肿瘤:肿瘤微环境中有很多如T淋巴细胞等的抗肿瘤免疫细胞浸润。 冷肿瘤对治疗有何影响? 如上所述,冷肿瘤周围免疫细胞较少或呈惰性,即对肿瘤“不感兴趣”。相反,热肿瘤周围的免疫细胞更兴奋。 在免疫治疗时,热肿瘤周围的免疫细胞向肿瘤浸润,开始杀伤肿瘤细胞;而冷肿瘤周围或存在较少免疫细胞或因免疫细胞的惰性,并不能成功调动其杀肿瘤作用。 宏观角度看,冷肿瘤的免疫治疗效果远不如热肿瘤。 如何判断冷肿瘤还是热肿瘤? 目前临床上尚未明确冷热肿瘤的鉴别,但有研究通过PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)将实体瘤分为4肿瘤类型,分别是TMIT I~IV。 从理论上来看,TMIT II和IV型这两种肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的有效率可能较低,而热肿瘤中TMIT I型具有较高的PD-L1表达,更能响应PD-1/PD-L1治疗。 研究对14种肿瘤进行了分型的对比,发现不同肿瘤的这4种分型占比不同。但共通点是,14种肿瘤中有8种(肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌和皮肤黑色素瘤)的I型与新抗原增加相关。总而言之,TMIT I型更可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。 冷肿瘤可以变成热肿瘤吗? 将肿瘤从“冷”变“热”是科学家们一直在探索的,也有很多进展和突破。免疫反应本质是抗原引起的有发热症状的炎症反应,那么将冷肿瘤变热也就是要提高肿瘤免疫炎症反应。 目前常见的放化疗联合免疫治疗能提高免疫检查点抑制剂的治疗效果,从原理上看也是将肿瘤从“冷”变“热”的途径。 许多患者对放疗和化疗有一定的误解,认为放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时,也损伤了正常细胞,降低了体内的免疫反应。实际上,一些化疗药物和放疗能一定程度上激活肿瘤周围的抗肿瘤免疫反应细胞,并发挥针对肿瘤的炎症反应。 另外,研究人员还从以下8个方面改变冷肿瘤的免疫状态: 使用增加肿瘤抗原表位的疫苗,来刺激免疫反应; 对各种免疫反应因子进行干预; 使用白介素-15等刺激细胞来杀灭效应T细胞; 通过表关遗传调节药物等诱导细胞杀灭效应T细胞在肿瘤周围的募集; 破坏肿瘤对免疫的耐受性; 使用微卫星不稳定剂-MLH1抑制剂等诱导免疫原性; 放化疗等诱导细胞死亡释放; 利用溶瘤病毒等辅助免疫反应。 这些方法虽然听起来比较深奥,但已经逐步应用到临床治疗,也有很多肿瘤患者从免疫治疗中获益。相信随着医学的发展,越来越多像杨大哥一样的患者都能在肿瘤治疗后长期生存。 参考文献 [1]Yang Z, et al. Fighting Immune Cold and Reprogramming Immunosuppressive Tumor Microenvironment with Red Blood Cell Membrane-Camouflaged Nanobullets. ACS […]

半夏
如何使用免疫组合疗法治疗“冷肿瘤”和“热肿瘤”?

如何使用免疫组合疗法治疗“冷肿瘤”和“热肿瘤”?

“冷肿瘤”和“热肿瘤”有什么区别?对它们的治疗方法有什么不同?

小D
癌症疫苗再获突破!首次证实抗癌疫苗对“冷”肿瘤起效

癌症疫苗再获突破!首次证实抗癌疫苗对“冷”肿瘤起效

癌症疫苗可从血液中“调遣”T细胞抗癌

小D
“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”,新药CMP-001实力逆转PD-1耐药!

“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”,新药CMP-001实力逆转PD-1耐药!

虽被称为抗癌神药,PD-1起效后依然有15%-35%的概率耐药。道高一尺魔高一丈,全新抗癌药CMP-001有望克服PD-1耐药。 毫无疑问,这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗体药物,它开启了全新的肿瘤治疗模式,“治愈”肿瘤不再是梦。 在欧美,PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌和肝癌等多种实体肿瘤,治愈了美国前总统卡特;在中国,PD-1抗体也即将上市,国内患者很快就能在家门口用上最先进的抗癌药了。 PD-1/PD-L1抗体最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的,是治疗有效的病人,疗效大多可以长期保持,已经有病人维持了5年、甚至10年! 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年,实现了临床“治愈” 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   PD-1起效后,15%-35%的患者也会耐药 但是,并不是所有的病人,都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年,也就是说10年前,世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例,临床医生发现: 经过PD-1治疗,大约10%-20%的晚期肿瘤病人可以活过5年,实现临床治愈;不过,PD-1治疗有效的病人,大约15%-35%的患者出现了疾病的复发,也就是耐药了。 2016年4月份,权威的JAMA杂志发表了一份临床数据:205名使用Keytruda有效的恶黑患者,经过21个月的随访,74%的患者依然有效,耐药的比例在26%。 2016年7月份,全世界最权威的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果:42名PD-1有效的恶黑患者,经过长期随访,有15名发生了耐药,耐药比例在35%。 那么,问题就来了,PD-1耐药之后该怎么办?   针对PD-1耐药,抗癌新药CMP-001崭露头角   正在召开的美国癌症研究协会年会(AACR)上,一个全新的抗癌新药-CMP-001吸引了全世界的关注,初期临床数据显示:对于PD-1无效或者耐药的患者,使用CMP-001联合PD-1抗体,有效率高达22%,包括部分患者肿瘤完全消失。 CMP-001是一种Toll样受体9(TLR9)的激动剂,能够跟TLR9结合,激活不成熟的pDC细胞,让它们产生大量的细胞因子,促使免疫系统更好的识别肿瘤,从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”,是一个全新抗癌机理的药物。不过,跟一般的药物不同,CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。 这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者,同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。注意,一半的患者都接受过至少两种系统治疗,包括PD-1抑制剂,属于重度难治的肿瘤患者。 在可评估的69位患者中,15位患者肿瘤明显缩小,客观有效率高达22%,其中包括2位患者肿瘤完全消失。值得一提的是,在部分患者中,不但接受注射的肿瘤缩小,未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也会缩小。具体数据如下: 下面,我们再来看两位患者的例子: ‍第一位患者,头上有个很大的肿瘤,确诊之后首先使用了PD-1抗体Keytruda治疗无效,接下来参加了Keytruda+CMP-001的临床试验,可以清楚的看到:经过三个月的治疗,肿瘤明显缩小;经过六个月的治疗,头部肿瘤完全消失了。 第二位患者,先后使用过PD-1抗体、靶向药Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗体治疗,最终肿瘤还是转移到了双肺,经过Keytruda+CMP-001治疗48周之后,肿瘤明显缩小。   重要提醒   1:CMP-001也是出于临床试验阶段的药物,并没有上市,只有通过临床试验才有机会使用。 2:PD-1抗体并不是万能神药,即使有效了也是有可能会耐药的,现在大家也都在积极探索对应的策略,期待有更多的临床数据。   参考文献: [1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. [2] […]

小D
到底什么是免疫治疗:强悍病友万字心得!

到底什么是免疫治疗:强悍病友万字心得!

  各位病友同学,大家好,我是患者家属——小白兔也有悲伤。上文我们谈到了卵巢癌的各类治疗手段(卵巢癌到底应该怎么治:病友震撼总结),今天我们再接再厉,借助免疫“大火”的东风,从卵巢癌的角度谈一谈肿瘤免疫。 特别提醒的是,肿瘤免疫仍然存在着太多的迷幻色彩和未知领域,因此本文只作为理论参考,并不能作为治疗依据,请大家务必遵从医嘱,规范治疗。   肿瘤免疫的简要概述   其实,与一些医生交流的过程中,每次谈到免疫的时候,经常会有人会告诉我:“肿瘤免疫如今还是一种猜想,尚未得到证实。”这是委婉的说法。不委婉的时候,人家会直截了当的说:“来来来,你指给我看,免疫在哪呢?”或者“我这有个恶病质的患者,请你借助免疫的力量,让他起死回生吧。” 然而,在很多临床现象中,我们经常都能发现肿瘤免疫的存在。   1:放疗 举个最简单的例子:放疗的远端效应(或异位效应)。少数肝转移的卵巢癌患者,如果我们用放疗或者射频去攻击射肝上的病灶(不管其他的地方),过一段时间我们会发现,一些患者不仅肝脏上的病灶消失了,连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小,神奇吗? 如今的理论为这一现象做出了说明:如果有免疫识别肿瘤的前提下,放疗在杀伤肝转病灶的同时,会释放大量肿瘤抗原,经过一系列的抗原递呈后,免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活,人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。 对于卵巢癌来说,一旦放疗产生了明显的远端效应,经验丰富的医生就会意识到,手术时机来临了。 特别提醒:卵巢癌患者慎用放疗!特别是盆腹腔病灶经放疗照射后,很可能会出现放射性肠炎等副作用,而且会造成肠道等器官粘连,增加手术难度,影响术后愈后。因此,医生往往拒绝给盆腹腔放疗后的卵巢癌患者手术,从此之后患者就失去了手术机会,就失去了长期缓解的可能。   2:手术 肿瘤免疫在手术中也有体现,尽管卵巢癌免疫原性较强,哪怕是中晚期有转移,也首选手术,哪怕有复发,只要铂敏感就支持多次手术,但仅仅靠手术肯定不能解决问题。 很多对医学不太了解的患者和家属,思想都是直线性的——复发了就切了瘤子呗,长了肿瘤就切、又长了再切,如此往复循环,反正我有的是钱,这样不就能长期生存了吗? 但是经验丰富的医生都知道,短期复发的(半年内)卵巢癌患者的手术是不能随便做的,非得先化疗,化疗后有良好应答才能手术,如果贸然手术,没选好时机,后果将是灾难性的:远端转移——恶病质——持续消瘦或器官衰竭——死亡。因此,外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术(造瘘等姑息手术除外)。 那么,盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢? 是因为免疫的持续衰竭。 肿瘤免疫需要特异性抗原的维持,每次手术减负,切掉瘤子的同时,也掐断了特异性抗原的来源,免疫自然也会随之下调,于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶,就像割韭菜似的,割了一茬又长一茬,病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。 所以说,卵巢癌短期复发后,医院往往先选择新辅助化疗,当看到有良好的化疗应答后,才果断采取手术根除。如果多次化疗,病情依然进展,多数医生一般情况下是不会考虑手术的——切了还不如不切,即便是硬着头皮做了手术,患者的预后也不会好。于是就出现了几乎各类癌种都存在的“开关术”现象——肚子打开又缝上,一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解,切一点少一点,一点都不切,不是白挨这一刀了嘛?如果事实真的像患者和家属想的这样,医生怎么可能不做呢?   3:化疗 在卵巢癌NCCN指南中,也有一个奇特的现象,相信很多人都难以理解:对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者,立即给予化疗,较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示:提前治疗组的总生存期反而会缩短2个月。 按照常理来推断,任何疾病都应该“早发现、早治疗、早受益”的,怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢? 经过上面的学习,答案显而易见——出现临床症状后,免疫或多或少会识别肿瘤(有可能是出现症状了,免疫会发现肿瘤,也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击,导致出现了症状),这个时候再治疗,就有机会借助免疫的力量。 但免疫不是万能的,本来我们患了癌症,就说明免疫识别比较弱,再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么“外源”的,而是人体自身长出来的“内源”,因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫(伤害自身怎么办),而随着多线治疗和时间推移,免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来,不再攻击。比如说患者盆腔里长个大瘤子,一直化疗也不手术,这样的情况下,免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来,从而导致出现耐药。因此,当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下,哪怕我们换药理完全不同的化疗方案,也很难再有效了。   4:免疫治疗 所以NCCN指南指出,曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者,再次治疗时获益的可能性很小。这个时候,无论我们再采取什么样的杀伤手段,都难以得到一个持续应答的效果。比如姑息放疗,放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤,但是如果免疫抑制了,肿瘤还是会反弹的,就像人体的正常组织一样,受到损伤后再长出来,如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样,但肿瘤会长的更大、更快。 那么,我们有没有什么办法帮免疫一把呢? 有,我们可以尝试欺骗免疫——在常规治疗中配合Toll样受体激动剂。 谈到肿瘤免疫,不得不首先谈及“树突状细胞”(以下简称DC细胞)——2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。 DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞,它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心,可表达Toll样受体(以下简称TLR),借助TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)。DC细胞会因此被活化而成熟,提供特异性免疫的报警信号,从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。 一个完整的免疫环路是这样的: ①肿瘤细胞死亡释放抗原(放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡)→②树突细胞表达TLR识别PAMP→③定向活化抗原呈递细胞和T细胞→④T细胞运送至肿瘤→⑤T细胞浸润肿瘤组织→⑥T细胞识别肿瘤细胞→⑦T细胞攻击肿瘤。 这是一个完整的免疫环路,因此,我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章,比如说解除免疫屏蔽(免疫检查点治疗,PD-1、CTLA-4等),强化抗原呈递细胞功能(治疗中配合免疫佐剂,如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等),体外扩增改造后的特异性T细胞并回输(如CAR-T和TCR-T),以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能(放化疗联合使用激动剂)……但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题,因此,各大医药厂商都在探索联合治疗的策略。   5:Toll样受体激动剂(TLRa) 在常规治疗中配合Toll样受体激动剂(以下简称TLRa)是目前最简单廉价的免疫治疗,目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究,比如说咚咚APP前些日子提到的TLR9(PD1无效怎么办?试试天然免疫激动剂!),梅奥诊所的TLR8,甚至今年的美国妇科肿瘤学年会(SGO)也把一项失败的某TLRa联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一,重点研究讨论,在试验的亚组的分析中发现,使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。 TLR已经被发现的家族成员共有12个,有花样繁多的TLRa可以与之对应。 “简单粗暴”地介绍一下我们应用TLRa的原理:放化疗杀伤肿瘤后,会造成局部炎症并释放抗原,有了炎症,T细胞就会过来看看情况,但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的,有点像正常细胞,可是与正常细胞又不完全相同,所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了,会尝试着打肿瘤,但又不敢竭尽全力,因为怕伤害到自身,这时候我们加入TLRa,就有可能激活DC细胞,起到了警报作用(相当于警察盘问可疑分子的时候,“热心群众”大喊一声:这是坏蛋!然后T细胞就会不再犹豫,对肿瘤细胞赶尽杀绝)。 TLRa有很多种,你想得到的、或者想不到的,甚至包括一些中药,但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么,我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢?通过和病友的沟通交流,我发现国内某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫,有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中,我发现了一些令人惊喜的案例,甚至包括在新辅助化疗期间(≤3次的术前化疗),2例三期患者完全缓解(CR)以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案(n<15)。有意思的是,由于那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况(不推荐隐瞒),身为知名专家的主治,认为化疗效果很好,单靠化疗就可以实现治愈,一度拒绝手术,逼得患者从广州前往北京,更换医院才顺利完成手术。 其他的TLRa在新的临床数据出现之前,不推荐病友盲目使用。   卵巢癌肿瘤免疫的临床表现   癌症的免疫治疗是未来的希望,也是许多癌种根治的唯一途径。我们总说癌症的精准化治疗、个体化治疗,但是这种精准和个体化体现在那里呢? 目前来看,卵巢癌的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗手段和不同的治疗药物的阶段。在当前已经跨过了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代,我们是不是应该考虑从免疫的强度(冷热水平)和免疫的类型(TH1/TH2等)来选择不同的应对措施呢?个人认为,当我们决定下一步治疗手段之前,无论是选择手术、化疗还是靶向,都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素,纳入我们的考虑范畴。   1:辅助化疗 我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象:晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗(常规治疗的思维中,术后化疗要越快越好),当时,她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的,过一段时间来复查,肿标居然下降了很多(甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查,居然一直未复发)。从理论上来说,手术后不是会造成身体创伤,必然会促进潜伏的癌细胞形成血供,导致病情进展的吗?怎么什么都没干,一段时间后肿标居然下降了呢?这完全不科学嘛。 在现实中,我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象,那么,究竟是什么样的个体差异导致的呢?我们有没有思考过? […]

小D
PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

  最近,不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏: 日前,国际顶尖学术杂志《cell》(这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家,公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志)发表了: ‍PD-1抗体K药(静脉注射),联合溶瘤病毒T-VEC(瘤内注射)治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人,有效率62%,其中33%(如果算上未确认的病友,一共是38%)的病友肿瘤完全消失,而副作用不大。 这样一个消息,的确是轰动性的。但是,萝卜医生希望各位病友懂的更多,因此今天给大家再讲一讲这个临床试验,以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体:pembrolizumab(K药)治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%;其中,对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤,有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC:是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒,在若干表浅或者较为方便的病灶内注射,可以激活全身的抗癌免疫反应,从而诱导全身的病灶(包括注射过药品和没有注射过药品的病灶)消退,有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒,通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞,尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子,GM-CSF。因此,从理论上讲,T-VEC瘤内注射以后,一部分癌细胞凋亡,释放了抗原,而天然免疫细胞又被激活,可以很好地完成抗原呈递,从而接力传导到适应性免疫反应中,激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士,从而把一部分原来是冷肿瘤的病人,改造了热肿瘤;为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂,发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景,是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念,这个临床试验是这样设计的: 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗,同时留取基线的穿刺活检标本; 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗; 第6周开始,以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药(剂量是200mg),同时在第6周留取第二份穿刺活检标本; 在第30周,留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者,疗效数据开头就说过了:完全缓解率33%,有效率62%,疾病控制率76%,而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到,起效的病人中,在该论文发表的时候,大部分人疗效一直维持: 不仅如此,更重要的是。这一次,因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后,这三个时期,分别留取足够多的活检标本;经过详细的免疫学分析,我们第一次在病人标本里,实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤,也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤,变成了有免疫细胞浸润的肿瘤;从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人,在三个不同时间段的活检标本中,肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞,红色越密、越多,代表肿瘤组织中免疫细胞越多,越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%,这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%,尽管是小规模数据,但是依然鼓舞人心。 而且,更为重要的是,一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤,在接受了溶瘤病毒处理后,变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤,而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿,正在招募病人的三期临床试验(PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂),取得成功! 参考文献: [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

小D
冷肿瘤VS热肿瘤:抗癌免疫也有“温度”

冷肿瘤VS热肿瘤:抗癌免疫也有“温度”

  最近发现咚咚肿瘤科的病友们,水平增长很快;为了看病,大家都是用尽了洪荒之力开始学习最前沿的抗癌资讯和治疗理念,真是非常令人赞叹和佩服。 有一个概念,被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。 什么,肿瘤还有冷热之别?难道要拿个温度计去测一测肺里的肿瘤,多少度?! 非也,这里所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”,是肿瘤免疫治疗领域的一个旧概念。之所以说是旧概念,那是因为几年前,就被学术界提及了。比如CTLA-4抗体的发现者和推动者,James Allison教授,早在2015年4月就在顶尖权威杂志《science》上提出了这样的分类,不过人家毕竟是有望拿诺贝尔奖的大教授,怎么也得用点高级词汇: 有免疫源性的肿瘤(immunogenic tumor) VS 无免疫源性的肿瘤(non-immunogenic tumor) 所谓“有免疫源性的肿瘤”(也就是热肿瘤),就是一块肿瘤组织取下来,拿到显微镜底下仔细看,发现在癌细胞的周围和附近,已经聚集了不少免疫细胞:比如,T细胞、B细胞、巨噬细胞等;当然这些免疫细胞,有的是能抗癌的免疫细胞,有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何,已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了,很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗,只不过癌细胞“魔高一尺”,免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是,毕竟这里曾经发生过战斗,战场还“火热”着呢。 对于这些病人,我们只需研究,为何免疫细胞没有杀灭癌细胞,为何癌细胞反而占了上风——有可能是由于癌细胞表达了PD-L1、IDO等免疫抑制分子呀,那就直接用PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂就好了呀——对于热肿瘤而言,我们需要关注的重点是详细地分析肿瘤组织里的免疫细胞以及免疫反应的真实状态,然后相应地予以纠正;也就是对那些暂时处于下风的免疫细胞,给予一定的支援,很可能这场抗癌免疫大战,我们就赢了,患者就有可能获得很好的疗效,疗效还能长期维持。 一个具体的例子就是,对于那些PD-L1高表达的热肿瘤,单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率一般就很好,生存期就很长了。归纳起来,主要是三点意思: 这类病人,对免疫治疗,总体而言是比较敏感的。 这类病人,也不是全部都适合PD-1/PD-L1抗体治疗,还需要进一步分析肿瘤微环境中的免疫细胞类型和功能状态,从而来决定最佳的免疫治疗方案。比如一个病人万一是IDO高表达,那么似乎IDO抑制剂是必须要用的了;比如一个病人巨噬细胞特别多,那么似乎巨噬细胞的阻断剂是必须要用的了;比如一个病人PD-L1表达是低的,但是免疫细胞上LAG-3是高表达的,那么似乎LAG-3抑制剂是更合适的。 目前,对于如何检测自己的肿瘤是不是热肿瘤,尚缺乏公认的最佳的指标。一般的医院病理科,免疫组化测一下CD3、CD4、CD8等蛋白的表达,其实是不够的。 然后,反过来,来说说“无免疫源性的肿瘤”(冷肿瘤),那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。 一般认为,这类病人单独使用免疫治疗,疗效是不佳的,需要联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞(也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤)。而炒热肿瘤的办法,有联合放疗、联合化疗、联合溶瘤病毒、联合肿瘤疫苗、联合免疫细胞治疗、联合恰当的靶向治疗等多种。 目前来看,联合放化疗,联合溶瘤病毒、联合个性化的肿瘤疫苗等已经有不俗的数据。如下是Allison教授列举的一些合适的联合治疗的分子靶点和治疗手段:   参考文献: Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172

小D
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