原发性肝癌

罕见的原发性肝癌合并肝细胞-胆管癌(cHCC-CCA)患者的总生存率很低，大多数患者在手术后不久复发。然而，根据一项新的研究表明，术后接受辅助经动脉化疗栓塞(TACE)这种治疗的患者有较长的无复发生存期(RFS)。   世界卫生组织于2019年更新了cHCC-CCA的定义，将其归类为同一病变内同时显示肝细胞性(HCC)和肝内胆管癌(ICC)。肝切除术联合淋巴结清扫是目前唯一可能的治疗cHCC-CCA的方法。与其他形式的肝癌不同，cHCC-CCA的预后尚不清楚。 一项发表在《世界胃肠病学杂志》上的中国回顾性多中心队列研究评估了总生存期(OS)、RFS和个体预后预测因子:术前肿瘤生物标志物(CA19-9、甲胎蛋白)水平、肿瘤大小、Child Pugh (C-P)评分和术后TACE。 本研究回顾了2005年1月至2021年9月在北京协和医学院和中国人民解放军总医院第五医学中心接受原发性肝癌肝切除术的患者。共纳入98例患者。其中95例患者发生cHCC-CCA并接受根治性切除。大多数患者(96.9%)的东部肿瘤合作组评分为0-1，大多数患者(82.7%)有乙型肝炎感染。此外，98例患者的病理特征发现，18例为I期(18.3%)，59例(60.2%)为II期，19例(19.4%)为III期，2例无法评估。 本研究中位随访时间为34.2个月，中位OS为26.8 (95% CI, 18.5-43.0)个月，1年、2年、3年和5年的估计累积生存率分别为73.9%、51.7%、38.2%和23.6%。中位RFS为7.27 (95% CI, 5.83-10.3)个月。估计 6 个月、1 年和 2 年的累积 RFS 率分别为 58.4%、33.6% 和 30.4%。大多数患者在手术后 1 年内复发。 术前肿瘤生物标志物(CA19-9，甲胎蛋白)水平大于或等于37 U/mL (HR = 8.68, P = .002)。平均肿瘤大小为4.5 cm，约40%的患者有1个以上的病灶(HR > 30.85, P = .002)。大多数患者肝功能保存良好，C-P评分大于5 (HR = 5.52, P = .027)，术后TACE延长了RFS (HR = 0.2, P = .005)。 作者指出，术后肝功能分级“显著影响预后”。C-P评分为5的患者生存率高于评分大于5的患者。其他有助于改善OS的因素包括：基线CA19-9水平低于37 U/mL的患者中位OS高于CA19-9水平较高的患者；肿瘤直径< 3 cm的患者总生存率优于3 […]

昨日，我们带大家了解了新版CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新要点。作为消化道肿瘤的另一5年生存率极低癌种，胆道肿瘤诊疗指南的发布尤为值得关注。在昨日的胆道肿瘤专场中，来自北京大学肿瘤医院的周军教授针对2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南系统治疗提出了相应的观点和修订建议。总的来说，胆道肿瘤一线免疫治疗的格局已定！ 胆道肿瘤辅助治疗 周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。 根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。 此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。 胆道肿瘤一线治疗 此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。 TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。 可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！ 胆道肿瘤二线治疗 周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。 1 佩米替尼推荐等级升高？ 针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。 2 新增Derazantinib用于胆管癌 除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 3 FGFR突变/扩增患者也有治疗药物？ 众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。 4 不止FGFR靶点 HER2靶点或有新方案 HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。 5 NRG1靶点突变率虽小， 但也要有药可医 在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！    

近日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO ）指南会”以线上线下相结合的形式盛大召开。会议期间，2022年最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下：     一、原发性肝癌-局部治疗 更新要点：适应症的梳理；体部立体定向放疗（SBRT）；联合治疗（介入&手术）；质子与内放疗   1、小肝癌SBRT：   对于小肝癌不宜手术或消融治疗，或不愿采用有创治疗者——SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）   2、TACE联合放疗：   肝动脉化疗栓塞（TACE）术后碘油沉积不佳，肝脏肿块＞5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类据）   3、可切除/不可切除癌栓放疗：术前/术后/姑息   1）可切除门脉癌栓：术前/术后放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）   2）不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗 多数属于姑息性放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）   4、手术联合放疗：移植桥接/降期/窄切缘/MVI术后   1）肝移植前桥接： 手术联合放疗可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）   2）术后辅助放疗： 肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯(MVI)，术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）   3）放疗降期后手术： 放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）   5、肝外转移放疗：姑息放疗   1）部分寡转移病灶可行SBRT放疗，以延长生存期（2B类证据） 2）对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）   6、质子外照射与内放疗   1）质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据） 2）内放射治疗包括90Y微球疗法、131I单抗、125I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）     二、原发性肝癌-系统治疗   更新要点： 1）以免疫为主的联合治疗成为主流 2）更多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案 3）强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐     1、晚期HCC一线治疗策略选择 —肝功能Child-Pugh […]

原发性肝癌，虽然是中国第四大常见癌症，每年新发病例近41万；但其导致的死亡人数（39万），却仅次于肺癌（71万），是中国第二大致死癌症。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种类型，其中肝细胞癌占85%～90%，我们日常说的“肝癌”主要是指肝细胞癌。很多我们熟悉的名人，如演员吴孟达、傅彪、沈殿霞，歌手臧天朔、罗文，都是因患肝癌而逝世。   从肝癌每年新发和死亡人数可以看出，肝癌有着较高的死亡率。很多患者在确诊肝癌时已是晚期，不仅难以治疗，而且治疗效果差、生存期短，急需更多药物延长生存期。   近日中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款靶向药物——甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®），有望为部分肝癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   图片来源：NMPA官网截图 NMPA信息显示，甲苯磺酸多纳非尼片适用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。公开信息显示，该药是中国公司研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向药物。 多纳非尼有何独特之处 甲苯磺酸多纳非尼片是一款口服、多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。临床前研究证实，该药物既可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，从而发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。   目前，甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌，已被列入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南2020》（为I级专家推荐和1A类证据）、《肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识（2021年版）》（为一级推荐）、《肝癌靶向治疗专家共识（草案）-2020》、《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》和《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南（2020年版）》。   图片来源：123RF 多纳非尼延长患者生存期 目前，晚期肝细胞癌的一线标准治疗是索拉非尼为代表的小分子靶向药。在一项名为ZGDH3的2/3期临床研究中，评价了多纳非尼与对照药物——索拉非尼，作为晚期肝细胞癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，多纳非尼的有效性和安全性不低于对照药物。   ZGDH3由中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授牵头组织、中国37家中心联合开展， 共纳入了668名未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者。其中绝大多数患者为巴塞罗那分期（BCLC）C期，且伴有乙肝病毒感染。   毕锋教授指出，中国肝癌和西方国家的肝癌，在病因上有一个重大区别。中国近80%的肝癌都是因乙肝病毒感染引起的慢性肝炎，进而发展为肝硬化和肝癌；而西方国家近80%的肝癌是由于酒精性肝硬化、或者是丙肝病毒导致的慢性肝炎而引起的肝癌。   图片来源：123RF   所有患者按照1:1的比例随机分组，分别接受多纳非尼或对照药物治疗。研究结果显示，不论是全分析集人群（FAS，659名患者，多纳非尼组328名，对照组331名）还是在意向治疗人群（ITT，668名患者，多纳非尼组334名，对照组334名）中，多纳非尼的有效性和安全性不低于对照药物。   多纳非尼组中位总生存期（OS）更长。在全分析集人群（FAS），多纳非尼组和对照组的中位总生存期分别为12.1个月和10.3个月；在意向治疗人群（ITT），则分别为12.0个月 和10.1个月。   在中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，两组没有显著差异。在全分析集人群（FAS），多纳非尼组和对照组的无进展生存期分别为3.7个月和3.6个月；客观缓解率分别为4.6%和2.7%；疾病控制率分别为30.8%和28.7%。   在安全性方面，相较于对照组，多纳非尼组患者更少出现3级或更严重不良事件（AE）（191例[57.4%] vs 224例[67.5%]），以及导致治疗中断的AE（101例[30.3%]vs 141例[42.5%]）；出现严重不良事件的患者数量也较少（55例[16.5%] vs 67例[20.2%]）。   多纳非尼组的常见不良反应包括手足皮肤反应（50.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（40.5%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板减少（37.8%）和腹泻（36.6%）。   图片来源：123RF 毕锋教授表示：“多纳非尼是中国自主研发、自主创新的药物，肝癌3期研究（ZGDH3）是迄今为止拥有最大中国人样本量、最符合中国患者特征的大型3期研究。多纳非尼的获批上市让医生和患者有机会选择适合中国患者的药物，对中国肝癌治疗有很大意义。”   我们期待，这款药物的上市，能为更多肝癌患者带来新的治疗选择，造福更多中国患者。     “本文转载自e药环球 （ID: ey_global），未经授权不得二次转载。   版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。