双免疫

“弱化疗、双免疫、大联合，将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上，多位与会专家提及，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗，黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤，可以说，黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍，全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例，2020年中国发病率为0.36/10万，在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型，难治程度大。   通常情况下，PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右，而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型，免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出，目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示，肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍，并可延长患者的无进展生存期（PFS）。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）可达48.3%。此外，我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案，这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗，联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示，肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位，处于IV期阶段的肺癌患者约占40%，5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者不适合靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益。据了解，ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究，目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗，甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍，CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实，在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半，即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制，胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益，联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳，存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实，将有效、安全的药物前移，甚至应用于一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出，ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究，该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据，也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示，晚期胃癌免疫治疗未来可期，而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期（OS），助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

近两年，以联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案受到了重视，“免疫+”的治疗时代正式到来。免疫+化疗、免疫+靶向（尤其是其中的抗血管生成抑制剂）、免疫+放疗，以及近期被视为最有希望的发展方向的免疫+免疫“双免疫”联合方案，都有了长足的发展。 其中，“双免疫”联合方案被视为最有希望为免疫治疗带来决定性突破的发展方向。经典的“O+Y”组合（纳武单抗+伊匹木单抗），适应症已经覆盖了超过10类癌症，广泛超越了纳武单抗单药的疗效。 但随着临床应用的普及，“双免疫”联合方案的“弱项”也逐渐暴露了出来——在疗效强劲的同时，这一方案的副作用也有些过于强烈。 “O+Y”：对癌细胞“强力”，对健康细胞也“强力” 多项临床试验已经充分证实了O+Y方案的强大疗效，非小细胞肺癌的Checkmate 227试验，结直肠癌的Checkmate 142试验，肝细胞癌的Checkmate 040试验等等，都取得了比较理想的结果。 但在临床试验当中，尤其是公开发表的患者病例报告讨论当中，医生们更多关注的，则是O+Y方案带来的不良事件的处理。 O+Y方案治疗引发患者心脏骤停[1]、导致患者继发在生长障碍性贫血[2,3]等等案例不胜枚举，即使是通过治疗达到了完全缓解的患者，也可能在治疗过程中经历急性肾损伤[4]等副作用。 从临床试验的数据来说更是如此。在各类癌症的试验当中，双免疫方案治疗发生各类、各级别不良事件的比例，通常都比单免疫方案更高。 在“解锁”了免疫细胞的杀伤能力的情况下，免疫细胞不仅能够强力杀伤癌细胞，还会同等地对健康细胞产生更强的攻击性，进而导致更多、更严重的副作用。 “双免疫”还是“单药”？疗效与副作用难以两全 但临床医生们宁愿反复讨论、研究双免疫方案引发的不良事件的处理方式，也不愿意放弃使用这种新兴的治疗方案，正是因为双免疫方案的疗效实在是太好了。 一些对于单免疫药物治疗并不敏感的患者，使用这种“更强力”的方案却能够完全缓解，那么医生自然更愿意为患者选择双免疫方案。 但从患者的角度来说，自然是希望疗效与副作用能够“两全”。那么，有没有哪种方案，能够在提升疗效的同时，让副作用更轻、更易于承受一些呢？   “双抗”问世，“第二代”免疫药带来新希望！ “双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。 在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括EGFR难治突变亚型ex20ins的“救星”JNJ-6372在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。 在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，这类药物的疗效远远超过了单靶点的免疫药物，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据！ 01 KN046：已获孤儿药资格，覆盖10余个癌种！ KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 肺癌 01 疾病控制率82.1%，无进展生存7.3个月！ 根据最近一次世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A（30例）、B（33例）两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%；B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位无进展生存期为3.7个月；3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4％、86.9%和81.0%。 在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。 与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。 02 疾病控制率52.0%，无进展生存期2.69个月 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 食管癌 根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。 亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%；2例患者达到了临床完全缓解。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可、有潜力用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。 02 AK104：已获快速通道资格 而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。 宫颈癌 01 缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4% […]

文章来源：基因药物汇   相信大家对于“O+Y”，即纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）与伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy）这对双免疫组合已经耳熟能详。 “O+Y”是首款获得FDA批准上市的双免疫联合方案，开创了双免疫治疗的先河。在癌症的治疗中，这对组合称得上是“所向披靡”，强有力地将黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌及胸膜癌等的疗效提升到了一个全新的高度。 近期，一项新公开的临床试验结果证实，将“O+Y”用于非小细胞肺癌患者的新辅助治疗，同样能够显著提升患者术后的疗效。相比起纳武单抗单药新辅助方案，手术患者的病理完全缓解率提升接近3倍！ 38% vs 10%，手术的获益进一步扩大！ 在近期的Nature Medicine上，研究者公开了最新的Ⅱ期NEOSTAR试验结果。   这项研究分别评估了使用纳武单抗以及纳武单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）作为新辅助治疗方案，分别用于可手术切除的非小细胞肺癌患者的效果。共44例符合标准的患者接受了试验，其中21例患者接受了术前“O+Y”新辅助免疫治疗，23例患者接受了术前纳武单抗新辅助免疫治疗。   结果显示，接受“O+Y”新辅助治疗的患者，术后病理缓解率为38%，而接受纳武单抗新辅助治疗的患者为22%。   而在37例接受了手术切除的患者中，“O+Y”新辅助治疗的患者病理缓解率为50%（8/16），其中病理完全缓解率高达38%；纳武单抗新辅助治疗的患者为24%（5/21），其中病理完全缓解率为10%。 值得注意的是，接受“O+Y”新辅助治疗的患者，中位肿瘤残余仅9%，接受纳武单抗新辅助治疗的患者为50%。 换句话说，与纳武单抗单药相比，“O+Y”的新辅助治疗方案能够显著提升患者后续接受手术的获益，使更多的患者达到病理完全缓解，且患者残余的肿瘤更少。   仅仅在新辅助治疗方案中添加了一款药物，就能够将手术治疗的优势全面放大！   而在安全性方面，“O+Y”新辅助治疗的患者中有10%发生了3~5级的治疗相关不良事件，而这一比例在纳武单抗单药新辅助治疗的患者中为13%。   接受纳武单抗单药新辅助治疗的患者中，有1例发生了免疫相关性肺炎，最终导致了呼吸衰竭和死亡。   全面提升！新辅助方案带来奇迹 根据研究者的分析，与纳武单抗单药方案相比，接受了“O+Y”方案新辅助治疗的患者，不仅手术更为彻底，且患者对于后续治疗的病理反应更强，病灶组织中淋巴细胞浸润比例更高，组织驻留记忆及效应T细胞的比例更高。 换句话说，接受“O+Y”方案新辅助治疗的患者，机体的免疫功能对于肿瘤的攻击性更加强大——患者的免疫能力被全面地激活了。 我们都知道免疫治疗本质上属于一种唤醒患者自身免疫能力来对抗癌症的治疗方案。伊匹木单抗的加入，使“O+Y”方案对于患者机体免疫功能的激活效果更加强大。 免疫功能被激活，带来的不仅是这一阶段的出色疗效，还为后续治疗铺平了道路。 在肿瘤微环境的方面，“O+Y”新辅助治疗同样带来了一些改变。这种改变使研究者有了更多机会来研究免疫细胞抗癌的机理，或进一步搜索潜在的生物标志物，用以鉴别有希望从一些前瞻性试验中获益的患者。 同时，“O+Y”方案的安全性也令人满意。在本次试验中，伊匹木单抗的加入并没有导致额外的安全性事件，患者完全有可能耐受治疗，并从中获益。 免疫“1+1”，缔造免疫治疗创新时代！ 自问世以来，免疫治疗方案一直以其高疗效、少副作用的特点受到广泛的认可，为相当一部分患者提供了更好的解决方案。 而如何进一步提升免疫治疗的效果，并将免疫方案应用到患者治疗的更多阶段，成为了下一步研究的重点。 在提升免疫治疗效果方面，双免疫联合方案成为了发展的主流。自上市以来，“O+Y”已经斩获多项适应症。在已经获得批准的几个适应症的治疗中，与其中任何一种药物的单药治疗方案相比，O+Y组合的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 而在适应症方面，“O+Y”同样不断拓展。从最初的末线，到一线方案，再到现在的术前新辅助治疗方案，“O+Y”在癌症治疗的全阶段发挥着独特的作用。 根据目前的临床治疗经验，约50%的非小细胞肺癌患者，即使接受了手术治疗，也可能会在一段时间后复发。术前或术后化疗可以在一定程度上提升疗效，但仍有相当一部分患者难以从中获益。 以免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）作为新辅助治疗药物的方案，已经被证实存在不亚于化疗的效果；且在包括晚期非小细胞肺癌在内的多类癌症的治疗中，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的协同作用已经得到了充分的证实。 因此，将双免疫联合治疗方案应用于新辅助治疗阶段，是一种颇具创造性、且前景出色的策略。    

文章来源：基因药物汇   我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的“两大支柱”，共同撑起了晚期癌症患者的生存期的“天花板”。 而随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，越来越多的“靶向+免疫”，以及“双免疫”（比如纳武单抗+伊匹木单抗）和少部分“双靶向”（比如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案的效果在临床实践中得到了认可。其中，“免疫+靶向”的方案应用最为广泛、研究最多。 但目前为止，最常见的“免疫+靶向”方案，其实大都属于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作为搭档的靶向治疗药物，都是VEGF/VEGFR抑制剂这一类特殊的“抗血管生成抑制剂”，我们极少见到其它靶点的靶向治疗药物参与其中。 是免疫治疗与其它类型的靶向治疗药物联合应用效果不佳吗？还是因为这些复杂的组合会造成更加严峻的安全性风险、或者风险与疗效的获益不如单独的免疫或靶向治疗方案？ 就在近期，一项使用免疫检查点抑制剂纳武单抗、伊匹木单抗和EGFR抑制剂帕尼单抗三联方案治疗转移性结直肠癌的临床试验公开了最新研究结果，针对上述问题，给出了一个初步的答案。 三联方案治疗，中位总生存期27个月 作为一种新方案的尝试，两个阶段的Ⅱ期LCCC1632研究（NCT03442569）共纳入了50例患者。这些患者均为微卫星稳定（MSS）患者，且不存在RAS（包括KRAS和NRAS）或BRAF突变，同时已经接受过1~2种前线方案治疗，但未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 其中49例患者能够在影像学检测中观察到足够清晰的病灶组织，疾病可评估。在治疗第12周时，这些患者中有35%达到了临床缓解，43%的患者疾病控制稳定，22%的患者疾病进展。 整体来说，49例接受治疗的患者整体缓解率为41%，此外还有39%的患者保持疾病稳定，20%的患者疾病进展。 患者的中位无进展生存期为5.7个月，即至5.7个月时，有一半的患者保持无进展生存；目前的中位总生存期为27个月，但数据尚不成熟，仍有大部分受试患者存活，未来还有进一步延长的可能。 在安全性方面，最常见的3~5级治疗相关不良事件包括低镁血症（11％）、皮疹痤疮（11％）、脂肪酶升高（9％）和淀粉酶升高（7％），此外，分别有5%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、低磷血症或斑丘疹。 帕尼单抗：结直肠癌的关键性“克星” 帕尼单抗属于EGFR（HER1，ERBB1）抑制剂，在结直肠癌的治疗史上算是一款“老药”，最早于2006年获批用于EGFR突变的转移性结直肠癌。这也是第一款将KRAS作为预测疗效的生物标志物的单克隆抗体，将KRAS阴性作为一条硬性指标写入了适应症当中。 2017年，帕尼单抗再次扩展适应症，与FOLFOX化疗方案联合用于RAS阴性的转移性结直肠癌一线治疗。从此，帕尼单抗的应用不再局限于EGFR突变，而是拓展到了除RAS（尤其是KRAS、NRAS）突变以外的各类型结直肠癌患者中。 在Ⅲ期PRIME研究的RAS阴性患者亚组中，接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为25.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的20.2个月和7.9个月。 即使是仅考虑KRAS阴性患者，帕尼单抗同样显著延长了患者的生存期。接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为23.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的19.4个月和8.0个月。 可以看出，除了难以治疗KRAS突变阳性的患者，帕尼单抗在转移性结直肠癌的治疗中潜力非凡。 O+Y：结直肠癌治疗的另一个希望 纳武单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）的双免疫联合方案于2018年7月获批了结直肠癌适应症，主要用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。 根据Checkmate 142试验的结果，接受“O+Y”治疗的结直肠癌患者，整体缓解率高达54.6%，疾病控制率85%；患者1年无进展生存率71%，1年总生存率高达85%。 这一疗效可以说是非常振奋人心的，但MSI-H和dMMR的限制条件也将大量的患者“挡在了门外”。如何拓展这种疗法的适应症，或者说，如何找到一个合适的“搭档”，合力推开这扇限制的“门”，成了研究者们的新研究重点。 免疫+靶向：“老”药开新“花” 对于癌症的治疗来说，免疫和靶向就像是“两条腿”，只有默契配合、齐头并进，才能让患者的抗癌之路走得更稳、更远。 免疫与靶向联合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但纵观各类免疫+靶向的临床试验，参与其中的通常都是一类比较特殊的靶向治疗药物——抗血管生成抑制剂。 这类靶向治疗药物通过抑制VEGF/VEGFR的功能来限制新血管的生成，从而破解肿瘤病灶增长以及癌细胞复制时“私自”合成新血管的过程、以限制其生长，或通过破坏癌细胞的养分供给来达到抗癌的效果。这类药物的应用非常广泛，且已经在多种临床试验中被证实能够与免疫检查点抑制剂发挥良好的协同作用，提高疗效。 但免疫检查点抑制剂与像帕尼单抗一样的其它靶点的靶向治疗药物联合的临床试验却是凤毛麟角，双免疫疗法与非抗血管类靶向药物的联合更是罕见。 此次“O+Y”+帕尼单抗的成功，为“不限突变”的抗癌方案开辟了一个全新的思路。帕尼单抗的加入使“O+Y”同样可以在治疗微卫星稳定（MSS）的患者中发挥非常出色的治疗效果；“O+Y”的组合又有望使帕尼单抗方案的疗效登上一个新的台阶。 不难想象，在未来的研究中，会有更多类型的靶向治疗药物参与到各类联合治疗方案中，“老”药开新“花”，进一步提升疗效，让癌症患者长期生存的愿望成真。我们期待更多的临床试验项目落地，让患者们获得更多的选择机会。  

新的一年到来，我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展，为患友们带来全新的治愈希望。 纵观近几年来癌症治疗取得的进展，免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是，我们今天要聊的，是一个值得我们警醒的临床试验：抗癌治疗不是一场“歼灭战”，而是一场“持久战”。在抗癌治疗中，如果一味的想着“功毕于一役”，有时反而会起到反效果！ 1 双免疫联合，竟会起到反效果？ 大家都知道，虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效，但它的不足同样非常明显：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 这个硬伤怎么应对？ 目前，临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 在实际的临床中，PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）都是抗癌的热门方案，也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。 毫无疑问，联合治疗是我们对抗癌症的大趋势，也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉：越多抗癌药物联合在一块，能起到的疗效也就越强。于是，很多患者们陷入了一种误区： “我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期，争取把癌症一举消灭！” 而事实是理想很丰满，现实却骨感。近期，权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验，给大家敲响了警钟。 在一项随机双盲的三期临床试验中（Keynote598），研究者纳入了568位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点：都没有EGFR或ALK突变；PD-L1表达均大于等于50%；都未经过任何抗癌治疗。 可以说，这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照，一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗，也就是我们常说的“双免疫联合”，而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。 既然是免疫治疗高敏感人群，那么两种药联用，一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论，却让人大跌眼镜： ● 双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月，而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月； ● 双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月，PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。 两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上，双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果，这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。 所以，并不是在任何情况下，抗癌治疗的药物越多疗效越好的！抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。 2 什么样的癌症病情 适合双免疫联合治疗？ 判断一种治疗方式是否有效，临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验： 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示：45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗。 临床试验显示：PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 临床试验显示：接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 […]

作为一款当红的“抗癌神药”，PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效，但有效率仍然是它的硬伤：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是，在临床治疗中，PD-1抗体的联合治疗成了更优选择，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 目前，临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗，以及PD-1联合其他免疫药物，也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天，我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止，双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗（也就是首选治疗）。不过，相比于PD-1抗体联合化疗（已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功），双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是，双免疫治疗，从机制上讲，可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，或许有更大的优势。 因此，在过去的一段时间里，研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里，有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布，其中几项甚至有划时代的意义。今天，咚咚将这8项研究汇总在一起，分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了；也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示： 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗： PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁，数据显示： […]

肺鳞癌患者由于很少有基因突变，很难从靶向药中获益。对于鳞癌患者，更多的只能依赖化疗来控制肿瘤生长，但化疗的效果确不尽人意。 最近，PD-1联合化疗在非鳞非小细胞治疗的节节胜利让不少鳞癌患者非常眼红，我们来总结一下最近鳞癌的PD-1治疗进展。   帕博利珠单抗（Keytruda）——江湖俗称K药   生产PD-1抑制剂K药的默沙东公司近日宣布，在治疗转移性肺鳞癌的III期临床试验中，K药联合标准化疗比单独标准化疗更能延长患者的生存期。默沙东公司已经向FDA提交了肺鳞癌的一线治疗审批申请。 这项III期临床试验随机分配560名未经治疗的转移性肺鳞癌患者进入四组：K药联合卡铂+紫杉醇，K药联合白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇，和白蛋白紫杉醇治疗组。虽然此次没有公布具体临床数据，但是默沙东表示，对试验开始时早期入组的患者进行的分析显示，K药联合化疗已经达到了对于客观有效率的预期。也就是说，K药联合化疗的客观有效率时明显高于化疗的。 默沙东决定将这部分中期分析数据在今年的美国临床肿瘤学年会上公布，但是试验最终数据可能要在2019年发布。 K药联合培美曲塞+卡铂已经获得了非鳞非小细胞肺癌的一线治疗（联合治疗组一年生存率高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%），建议看：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 这次K药联合标准化疗即将获批鳞癌的一线治疗。而且值得注意的是，K药联合化疗无需担心PD-L1的表达水平。 可是PD-1/PD-L1抑制剂不止默沙东一家，肺鳞的一线治疗也将有更多选择。   atezolizumab（Tecentriq）——江湖俗称T药   2018年3月21日，制药巨头罗氏公司宣布：根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。详情可看文章：PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ 同时，非鳞非小肺癌的三联疗法也是大获成功：确定了！针对肺癌，罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功！   nivolumab（Opdivo）——江湖俗称O药   2018年2月5日，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227（这个大型三期临床试验共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌）的初步结果：对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。详情请看：确定了！免疫联合疗法大幅优于化疗，这些患者再添抗癌利器 之前的PD-1单药治疗对比化疗也是结果显著，鳞癌患者的2年总生存率，PD-1组是23%，化疗组是8%。   所以对于未经治疗的晚期肺鳞癌病友们，可以考虑PD-1联合化疗来治疗疾病了。   参考资料： [1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02775435 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-407-Trial/default.aspx

“厉害了，双免疫联合疗法，有效率42%，包括9%患者肿瘤完全消失，美国FDA火速批准上市！” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体堪称“抗癌神药”，彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于： 一旦起效，患者可能实现长期生存5-10年，这是最吸人的地方，让我们看到了治愈肿瘤的希望；同时，PD-1针对多种肿瘤都有效果，包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过，PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以，全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题：如何提高PD-1抗体的有效率？为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中，联合治疗是一个选择，比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等，有效率可以大幅度提高。 上周，PD-1治疗领域再传捷报：美国FDA（食品药品监督管理局）批准了新的免疫联合疗法上市，临床数据显示： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 高下立判，双免疫联合疗法实力碾压传统治疗，再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。   临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

昨天，咚咚文章（肺癌患者不必首选化疗，PD-1再创奇迹，死亡风险降低50%！）说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南，更多肺癌患者有了新选择。 其中，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者，使用PD-1+CLTA-4双免疫组合，有效率45.3%（化疗组26.9%），无进展生存期高达7.2个月（化疗组5.5个月），一年无进展生存率42.6%（化疗组13.2%）。 肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。 肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究，并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此，建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。 一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生，为使用PD-1抗体Nivolumab（Opvido，即O药）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（Yervoy，即Y药）一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。 在这项试验中，TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值，从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中，288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。 经过至少3个月的随访，总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加，直到TMB≥10mut/Mb后，客观缓解率达到平台期，不再增高： 客观缓解率：4%，10%，44%，39%； 对应的TMB值：TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb。 统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时，O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致，并没有出现新的不良反应。 最后试验得出结论，TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性，这一用药组合的客观缓解率将大于40%，而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。   参考文献： [1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. […]

这一天注定要载入史册，超过900位肺癌患者参与的临床试验证明：PD-1联合疗法完爆化疗，死亡风险降低50%   毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。 最近十几年，随着人们对肺癌研究的不断深入，尤其是靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，若存在EGFR或ALK等敏感突变，患者可以使用靶向药，有效率高达60%-80%，副作用小，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（ALK+）。 但是，另一半没有敏感突变的患者就“比较惨”：大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，化疗的副作用也很大，患者的生活质量没有保证。 不得不承认，这是一个令人沮丧的现实，意味着无敏感突变的肺癌患者生存期和生活质量远远低于EGFR或ALK突变的患者。   不过，随着抗癌新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了春天，一些临床数据表明：相比于单独化疗，PD-1抗体联合治疗，有效率更高，生存期也更长。 就在昨天，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》公布了两项重磅研究成果，超过900多位肺癌患者参与，共同说明了：对于肺癌的一线治疗，PD-1联合治疗比单独化疗的效果更好！   PD-1抗体Keytruda联合化疗，死亡率降低50%   这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者受益。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是低表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%。   双免疫联合，疾病进展或死亡风险降低42%   这个临床试验代号Checkmate-227，目的是比较PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy VS 单独化疗，哪个更能让肿瘤突变频率高的肺癌患者受益（TMB大于10 Muts/Mb）。   ‍临床设计： 招募299位TMB大于10的肺癌患者，其中139位使用Opdivo联合Yervoy治疗，Opdivo剂量3mg/kg 2周一次，Yervoy 1mg/kg，6周一次；160位使用化疗。TMB的检测使用的是Foundation One平台。   临床结果： 有效率方面：联合治疗组的有效率45.3%，而单独化疗组只有26.9%。 无进展生存期方面：联合治疗组无进展生存期高达7.2个月，一年无进展生存率42.6%，而单独化疗组只有无进展生存期只有5.5个月，一年无进展生存率只有13.2%。 副作用：两组的副作用也差不多，三级以上副作用发生的比例分别为31.2%和36.1%。   临床试验，第一时间用上新药的最佳选择   所以，这两个临床试验共同说明了：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1抗体联合化疗或者PD-1抗体联合Yervoy，有效率更高，生存期也更长；当然，对于有EGFR/ALK等突变的患者来说，还需应该首选靶向药，效果会更好。当然，如果有RET突变或融合，NTRK融合这些少见突变，也有很好的靶向药： 癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世 数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 最后，继续为大家播放福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！     参考资料： [1] L. Gandhi, et […]