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免疫治疗“莫贪杯”:并不是药物越多疗效越好,适合病情才最重要!

作者:小D|2021年03月12日| 浏览:6502
新的一年到来,我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展,为患友们带来全新的治愈希望。

纵观近几年来癌症治疗取得的进展,免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是,我们今天要聊的,是一个值得我们警醒的临床试验:抗癌治疗不是一场“歼灭战”,而是一场“持久战”。在抗癌治疗中,如果一味的想着“功毕于一役”,有时反而会起到反效果!

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双免疫联合,竟会起到反效果?

大家都知道,虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效,但它的不足同样非常明显:单药使用,PD-1抗体仅对约20%的人群有效。

这个硬伤怎么应对?

目前,临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合,既能大幅提高治疗的有效率,还有1+1>2的妙用。

在实际的临床中,PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)都是抗癌的热门方案,也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。

毫无疑问,联合治疗是我们对抗癌症的大趋势,也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉:越多抗癌药物联合在一块,能起到的疗效也就越强。于是,很多患者们陷入了一种误区:

“我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期,争取把癌症一举消灭!”

而事实是理想很丰满,现实却骨感。近期,权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验,给大家敲响了警钟。

在一项随机双盲的三期临床试验中(Keynote598),研究者纳入了568位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点:都没有EGFR或ALK突变;PD-L1表达均大于等于50%;都未经过任何抗癌治疗。

可以说,这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照,一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗,也就是我们常说的“双免疫联合”,而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。

既然是免疫治疗高敏感人群,那么两种药联用,一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论,却让人大跌眼镜:

● 双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月,而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月;

● 双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月,PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。


两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上,双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果,这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。

所以,并不是在任何情况下,抗癌治疗的药物越多疗效越好的!抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。

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什么样的癌症病情
适合双免疫联合治疗?

判断一种治疗方式是否有效,临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验:

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术后恶黑患者的辅助治疗疾复发风险比单药PD-1降低一半


一直以来,专家和病友都在疑惑:既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了,那么双免疫治疗到底能不能提高疗效,甚至提高治愈率?

IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。

结果提示三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。

也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。

更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。

那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍!当然,这只是小规模数据,3期临床试验还在进行中。

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用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数


PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。

但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。

近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略正能量的答案:

双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。


虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。

3

用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20%


PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者,是不是就从此与免疫治疗无缘了?其实不是的,一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。

JCO杂志公布的一项小规模
临床试验显示45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为20%,中位无疾病进展生存时间为4个月,起效的患者疗效维持时间较长,其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。

4

用于复发难治的卵巢癌有效率31.4%


卵巢癌,主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来,免疫治疗用于卵巢癌,数据都不算太好。

近期,JCO杂志公布的2期临床试验,数据还不错。100名铂类化疗短期内
(62%的患者是半年内)就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者,接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗,51名患者接受的是双免疫治疗。

临床试验显示PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%,双免疫治疗组有效率为31.4%,两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月

5

用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60%


肾癌,绝大多数都是透明细胞癌,但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型,比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者,一直缺少大规模数据。

入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中,可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者,专门挑出来分析一样,样本量还不小。

总人群1096名患者中,有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者,其中接受双免疫治疗的患者有74人,接受索坦治疗的有65人:

临床试验显示接受双免疫治疗组,有效率高达60.8%(接受索坦治疗组只有23.1%),其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失(索坦组只有3.1%)

更重要的是,长期随访下来,接受双免疫治疗这一组,有超过50%的患者长期生存、临床治愈,导致中位总生存期尚未达到/无法计算。

6

用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤疾病控制率44%


胆管癌、胆囊癌,是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定
(MSI阳性)的患者,这类患者接受免疫治疗,自然疗效很好。

但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者,毕竟只占少数,对于绝大多数MSS
(微卫星稳定)的患者而言,双免疫治疗,或许是一条出路。

39名复发难治的晚期胆管癌患者,接受了双免疫治疗,结果显示客观有效率为23%、疾病控制率为44%。起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者,疗效维持的中位时间尚未达到。

7

用于口腔鳞癌新辅助治疗病理缓解率73%


中晚期口腔鳞癌,需要接受放化疗和手术综合治疗。近期,也有学者开始探索,利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。

14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗,15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术,没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁。

数据显示两组的病理缓解率为54%和73%。其中分别有1名和3名患者实现了主要病理学缓解(也就是说切下来的肿瘤组织里,癌细胞的成分已经小于10%,甚至是完全没有了)。中位随访14.2个月,89%的患者依然健在(另外1名患者死于脑梗发作,和肿瘤无关)


通过这些临床数据的解读,相信我们能更好的用好免疫抗癌药物这一利器!

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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